Антикоагулянтна терапія у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та фібриляцією передсердь

За матеріалами ХХІІ Національного конгресу кардіологів України (23‑24 вересня 2021 року, м. Київ)

Через високий ризик тромбоемболій у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП) існує нагальна потреба у застосуванні антикоагулянтної терапії для  запобігання  розвитку  катастрофічних  подій. Хоча антагоністи вітаміну К (АВК) історично були стандартом лікування, їх використання обмежене численними взаємодіями із продуктами харчування та іншими препаратами, що асоційовано з частим моніторингом та корегуванням доз. Той факт, що прямі оральні коагулянти (ПОАК) не потребують обтяжливого регулярного контролю, а також мають сприятливіший профіль безпеки й відносно прості схеми дозування, робить їх оптимальною терапевтичною стратегією у пацієнтів із ФП, ішемічною хворобою серця (ІХС) та іншими станами.

Вибір антикоагулянту в осіб із неклапанною ФП та іХс
Старший науковий співробітник відділу клінічної аритмології та електрофізіології ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), к. мед. н. Таісія Вячеславівна Гетьман нагадала слухачам, що 2019 р. був запропо­ нований термін «хронічний коронарний синдром» (ХКС),   оскільки ІХС є патологією, що постійно змінюється. Зокрема, якщо відбувається загострення, пацієнт може перенести гострий коронарний синдром (ГКС) та/або планову реваскуляризацію. Якщо ж у хворого трапляється ФП, виникає інша клінічна ситуація та, відповідно, інші аспекти менеджменту.
Як відомо, утворення тромбів у пацієнтів, що перенесли реваскуляризацію або ГКС, мають дещо інший ґенез, ніж за наявності ФП. Адже в основі тромбозу стенту та ГКС лежать білі тромби, які потребують при­ значення антитромбоцитарної терапії. Було показано, що подвійна антитромбоцитарна терапія краще, ніж ПОАК попереджає тромбоутворення.
Своє чергою при ФП утворення тромбів потребує застосування ПОАК, зокрема, після стентування завжди постає питання потрійної терапії. При цьому під час та після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) в осіб із ФП слід забезпечити сприятливе співвідношення ризику кровотеч та тромбозів (Cappodano et al., 2017). 
Також слід зазначити, що вперше виявлена ФП значно підвищує ризик ішемічного інсульту протягом одного року, але тільки 50% пацієнтів отримують ПОАК (ESC, 2021). Проте останнім часом кількість призначень ПОАК зростає через відмову від АВК у складі подвійної чи по­ трійної терапії. Це пов’язано із даними таких досліджень на користь використання ПОАК, як:
     •    PIONEER AF­PCI (ривароксабан, n=2124; 2016);
     •    RE­DUAL PCI (дабігатран, n=2725; 2017);
     •    AUGUSTUS ACS/PCI (апіксабан, n=4614; 2019);
     •    ENTRUST AF PCI (едоксабан, n=1508; 2020).
Зокрема, після завершення дослідження ефективності та безпеки апіксабану до спільних рекомендацій Американської асоціації серця (АНА), Американського коледжу кардіологів (АСС) та Товариства із порушень серцевого ритму (HRS) 2019 р. було додане положення, що при ФП та високому ризику інсульту після стентування коронарної артерії з приводу ГКС двокомпонентна терапія є більш обґрунтованою порівняно із трикомпонентною для зменшення ймовірності кровотеч.
Метааналіз даних чотирьох досліджень із вивчення ПОАК (7927 осіб) дозволив дійти висновку, що ці препарати зумовлюють зниження ризику кровотеч, смерті, інсульту та інфаркту міокарда (ІМ) (Vranckx et al., 2019). Наступний метааналіз (~12 тис. осіб) продемонстрував, що ПОАК у поєднанні з інгібітором P2Y12­рецепторів без ацетилсаліцилової кислоти (АСК) можуть бути найбільш сприятливим варіантом лікування й оптимальною антитромботичною терапією для більшості пацієнтів із ФП, що піддаються ЧКВ (Lopes et al., 2020).

 

Післяпроцедурне ведення пацієнтів із ФП та ГКс/ЧКВ
В останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC, 2020) відновлено необхідність застосування потрійної терапії. Зокрема, йдеться про те, що перевагу слід віддавати ПОАК, при цьому лікування має бути короткотривалим (терміном до 1­го тижня – стандартне та до 1­го місяця – якщо у пацієнта велика ймовірність тромбозу стенту). У разі подвійної терапії пріоритет надається комбінації ПОАК та клопідогрелю терміном до шести місяців (за високого ризику кровотечі) або до одного року (якщо ризик кровотечі низький), а через 12 місяців хворий має продовжувати монотерапію ПОАК чи АВК (ESC, 2020).
Також було запропоновано стратегії щодо виявлення високих ризиків тромбоутворення. Зазначено, що наявність цукрового діабету, попереднього ГКС / рецидиву ІМ, супутнього захворювання периферичних артерій, раннього ГКС (до 25 років), хронічної хвороби нирок, багатосудинного стентування або попереднього тромбозу стенту при лікуванні антиагрегантами свідчить про високий ризик тромбоутворення та є підставою для при­ значення тривалої подвійної терапії.
Своєю чергою факторами ризику виникнення кровотечі є артеріальна гіпертензія, порушення ниркової/ печінкової функції, інсульт, внутрішньочерепна кровотеча, кровотеча або геморагічний діатез в анамнезі, лабільне міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) (у разі терапії АВК), похилий вік (>65 років). Враховуючи ці чинники, було запропоновано стратегію зниження ризику кровотеч, пов’язаних із ЧКВ (ESC, 2020):
     1.    Доступ через променеву артерію.
     2.    Застосування інгібіторів протонної помпи у пацієнтів на подвійній  антитромботичній  терапії  (ПАТТ) за підвищеного ризику виникнення кровотечі.
     3.    Відмова від введення нефракціонованого гепарину пацієнтам на АВК із МНВ >2,5.
     4.    Попереднє лікування виключно АСК, додавання інгібітора Р2Y12­рецепторів при відомій коронарній ана­ томії.
     5.    Менша тривалість комбінованої антитромбоцитарної терапії.

 

Супутнє застосування антиагрегантів у пацієнтів із ФП та ГКс, ЧКВ чи ХКс
Відповідно до загальних рекомендацій для осіб із ФП щодо показань для супутньої антитромбоцитарної терапії, ПОАК мають переваги перед АВК у комбінації з антиагрегантами (І, А). У пацієнтів із високим ризиком виникнення кровотеч (HAS­BLED ≥3) доза ривароксабану 15 мг/добу є кращою за 20 мг двічі на день, а доза дабігатрану 110 мг два рази на добу – за 150 мг двічі на день до тривалої чи супутньої моно­ або подвійної антитромбоцитарної терапії для зменшення ймовірності кровотеч (ІІа, В).
У хворих на ФП із показаннями для приймання АВК у комбінації з антиагрегантами дозу АВК слід чітко контролювати відповідно до МНВ 1,0­2,5 та часткового тромбопластинового часу >70%.

 

Антитромботична терапія у хворих після ЧКВ із ФП або іншими показаннями для призначення антикоагулянтів
Згідно з рекомендаціями, в осіб із показаннями для застосування АВК у поєднанні з АСК та/або клопідогрелем інтенсивність дози АВК варто обережно регулювати відповідно до цільових значень МНВ 2,0­2,5 і часткового тромбопластинового часу в терапевтичному діапазоні ≥70%  (ІІа,  В).  Подвійна  терапія  із  ПОАК  тікагрелором чи прасугрелем може бути розглянута як альтернатива потрійному лікуванню з ОАК, АСК та клопідогрелем у пацієнтів із помірним або високим ризиком тромбозу стенту незалежно від його типу (ІІb, C). Застосування тікагрелору або прасугрелу як компонента потрійної антитромботичної терапії з АСК та ПОАК не рекомендоване (ІІІ, С). Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи рекомендоване пацієнтам, що отримують монотерапію АСК, ПАТТ або ПОАК та мають високий ризик шлунково­кишкової кровотечі (І, А).
У європейських рекомендаціях щодо ведення пацієнтів із ГКС також запропоновані різні стратегії залежно від ризику кровотеч (ESC, 2020). При цьому стандарт­ ними дозуваннями для ПОАК є:
     •    для апіксабану – 5 мг двічі на добу;
     •    для дабігатрану – 110 або 150 мг два рази на день;
     •    для едоксабану – 60 мг/добу;
     •    для ривароксабану – 15 чи 20 мг/добу.
Пріоритет мають інгібітори Р2Y ­рецепторів (клопідогрель) порівняно з АСК. Тікагрелор може бути розглянутий у хворих із високим ішемічним ризиком та низькою імовірністю кровотеч.
У новій настанові Європейської асоціації серцевого ритму (EHRA) щодо використання ПОАК при ФП заз­ начено, що пацієнти із плановим ЧКВ мають отримувати потрійне лікування ПОАК + клопідогрель + АСК строком до семи днів, потім – комбінацію ПОАК + клопідогрель до шести місяців, після чого переходять на монотерапію ПОАК. Натомість хворі на ГКС із ЧКВ протягом одного тижня (або місяця) мають застосовува­ ти потрійну терапію ПОАК + тікагрелор + АСК, а через шість місяців – подвійну ПОАК + клопідогрель (якщо потрійна тривала один місяць) або ПОАК + тікагрелор (якщо подвійна тривала один тиждень). Незалежно від періоду потрійного лікування необхідний перехід на комбінацію ПОАК + клопідогрель до одного року, і тільки потім можливе використання монотерапії ПОАК (Steffel et al., 2021).
У пацієнтів із ФП після ГКС/ЧКВ ПОАК призначають у таких стандартних дозуваннях: 5 мг апіксабану двічі на добу, 110 або 150 мг дабігатрану два рази на день, 60 мг/добу едоксабану (дози  редукуються  відповідно до інструкції) та 15 мг/добу ривароксабану (доза редукується до 10 мг при кліренсі креатиніну 30­49 мл/хв).
Щодо апіксабану, дозу слід знизити до  2,5  мг двічі на день відповідно до правила «АВС» за наявності двох критеріїв із наступних:
     А (age/вік) ≥80 років;
     В (body mass / маса тіла) ≥60 кг;
     С (сreatinine in serum / креатинін у сироватці) ≥133 ммоль/л, або при кліренсі креатиніну 15­29 мл/хв. 
Таким чином, при виборі антитромботичної терапії потрібно обирати оптимальні препарати у належних комбінаціях для ефективного зменшення ймовірності ішемічних подій із мінімальними ризиками кровотеч.

 

Дослідження AUGUSTUS: ключові висновки
Старший науковий співробітник відділу реанімації та інтенсивної терапії ННЦ «Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України, д. мед. н. Олег Ігорович Іркін зазначив, що у пацієнтів із неклапанною ФП призначення ПОАК є важливим для запобігання інсульту й системної емболії. При ІМ та ГКС має місце досить великий вплив ФП на летальність: ФП, що наявна до розвитку ІМ або яка виникла під час нього, більш ніж удвічі збільшує смертність у хворих на ІМ (Nabauer et al., 2021).
При цьому механізм розвитку тромбу різний (ESC, 2020):
     1.    Тромб при ФП супроводжується каскадом протромбіну, тромбіну, фібриногену, фібрину, що утворюють ве­ ликий червоний тромб, на який мають вплив гепарини, АВК та ПОАК.
     2.    Тромб, що виникає у коронарних артеріях при ГКС, є переважно тромбоцитарним за рахунок внутрішнього шляху згортання, або змішаним, на який можна впливати антиагрегантами.
Тож коли йдеться про лікування ФП, ГКС і процедуру стентування, слід зважати на баланс між тромбозом та кровотечею. Адже ФП та ГКС підвищують ризик тромбозу, а їх терапія своєю чергою може суттєво збільшувати ймовірність кровотеч.
AUGUSTUS ACS/PCI – міжнародне багатоцентрове рандомізоване випробування, присвячене порівнянню ефективності апіксабану з АВК та АСК із плацебо у хворих на ФП, у котрих розвинувся ГКС та/або було проведено ЧКВ, а також які отримували інгібітор P2Y12­рецепторів. Слід зауважити, що дизайн цього дослідження радикально відрізнявся від інших, оскільки в ньому оцінювали дві стратегії лікування: застосування апіксабану й АВК у вигляді подвійної та потрійної терапії (Lopes et al., 2018).
У дослідженні взяли участь 4614 пацієнтів із 33 країн. Критеріями включення були ФП (вперше виявлена, персистувальна >6 год), рішення лікаря щодо призначення ПОАК, наявний ГКС або проведення ЧКВ, планове приймання інгібіторів P2Y12­-рецепторів протягом ≥6 місяців. Критерії виключення: протипоказання для ПАТТ, інша причина для застосування АВК (протезний клапан, помірний/тяжкий мітральний стеноз).
Пацієнтів із ФП, які мали ГКС або перенесли ЧКВ, було випадковим чином розподілено на дві групи:
     •    порівняльне застосування апіксабану (5  мг  двічі на добу) або варфарину;
     •    порівняльне використання АСК чи плацебо протя­гом шести місяців.
Первинним результатом була велика або клінічно значуща незначна кровотеча. Вторинні наслідки включали госпіталізацію або смерть, а також сукупність ішемічних подій.
Практично у всіх категоріях хворих апіксабан був кращий, ніж АВК за виключенням групи планового стентування, де не спостерігалося значимої достовірності даних. Клінічна ефективність апіксабану не впливала на ризик госпіталізації, смерті та симптомів ішемії в усіх групах.
Розглянувши застосування подвійної та потрійної терапії (наявність або відсутність АСК) при ГКС чи перенесеному ЧКВ, дослідники дійшли висновку, що АСК асоціювалася із достовірно гіршими результатами, тобто спричиняла велику кількість кровотеч. Своєю чергою у пацієнтів із ГКС терапія апіксабаном порівняно з варфарином та лікування із виключенням АСК виявилися найбільш безпечними стратегіями. Аналогічна ситуація спостерігалася у групі осіб із ГКС, які зазнали ЧКВ. При проведенні планової процедури стентування найменшу кількість кровотеч було зафіксовано у підгрупі хворих із виключенням АСК.
Стосовно госпіталізацій та смертності, значущої взаємодії між двома факторами рандомізації щодо первинних або вторинних результатів не спостерігалося. Велику або клінічно значущу незначну кровотечу було зафіксовано у 10,5% пацієнтів, які отримували апіксабан, порівняно з 14,7% на тлі АВК, а також у 16,1 та 9% хворих груп АСК і плацебо відповідно. Учасники при використанні апіксабану мали меншу кількість госпіталізацій або летальних випадків, ніж у групі АВК (23,5 vs 27,4%) та схожий показник ішемічних подій. У пацієнтів на тлі АСК частота госпіталізації або смерті та ішемічних подій була аналогічна такій у групі плацебо.
Отже, в осіб із ФП та нещодавнім ГКС або ЧКВ, які отримували інгібітор P2Y12­рецепторів, антитромботична схема, що включала апіксабан без АСК, приводила до меншої кількості кровотеч та госпіталізацій без значних відмінностей щодо частоти ішемічних подій, ніж ті, які включали АВК, АСК або обидва препарати.
Зокрема, у хворих зі зниженою функцією нирок були отримані такі результати (Hijazі et al., 2021):
     •    достовірне зменшення кількості кровотеч при застосуванні апіксабану (без АСК) порівняно з варфарином;
     •    пацієнти на тлі апіксабану мали нижчі показники за всіма трьома наслідками (госпіталізація, смерть, ішемічні події) у більшості категорій розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ), ніж у групі АВК;
     •    загалом ефективність і безпека апіксабану були стабільними  незалежно  від  функції  нирок  порівняно з варфарином, натомість ризик кровотечі при використанні АСК був вищим у всіх категоріях рШКФ.
Для вивчення ефективності й безпеки антитромботичної терапії залежно від ризику інсульту та кровотечі у пацієнтів із ФП та ГКС/ЧКВ в аналіз були включені 4386 пацієнтів (середній вік – 71 рік), з яких 81,7% мали показник CHA2DS2-VASc ≥3, а 66,8% – за HAS­BLED ≥3. Згідно з отриманими даними, частота кровотеч була нижчою на тлі приймання апіксабану порівняно з АВК неза­ лежно від вихідного ризику кровотечі. АСК асоціювалася зі збільшенням кровотеч незалежно від вихідного ризику порівняно із плацебо. Використання апіксабану корелювало з меншою імовірністю госпіталізації чи летальних випадків без значної взаємодії з ризиком інсульту. При цьому не було виявлено різниці щодо наслідків ішемії.
Таким чином, було зроблено висновок, що антитромботичний режим, який включає інгібітор P2Y12­рецепто­ рів та апіксабан, пов’язаний із меншою кількістю кровотеч і госпіталізацій порівняно із застосуванням АВК, АСК чи обох препаратів (Harskamp et al., 2020).
Окрім того, в метааналізі досліджень PIONEER AF­ PCI, AUGUSTUS, ENTRUST AF­PCI, RE­DUL PCI (n=10234) було показано, що застосування ПОАК у стратегії подвійної терапії (але не потрійної), продемонструвало кращу ефективність та безпеку щодо запобігання виникненню усіх видів кровотеч. Що стосується ішемічних подій, лише частота тромбозу стенту була достовірно нижчою при застосуванні  потрійної  терапії  (Gargiulo et al., 2019). Максимальний ризик розвитку тромбозу стенту припадав на перші 30 діб після ГКС / процедури стентування (Bainey et al., 2019).
Відповідно до європейських рекомендацій, алгоритм антитромботичної терапії у хворих на ГКС без елевації сегмента ST та ФП, а також перипроцедурна стратегія для пацієнтів із ФП, яким заплановано ЧКВ із приводу ГКС без елевації сегмента ST, передбачають призначення потрійної комбінації ПОАК + АСК + інгібітор рецепторів Р2Y12 (Kollet et al., 2020).
Після  перипроцедурної  терапії  та  виписки  пацієнта зі стаціонара призначають подвійну комбінацію ПОАК + бажано інгібітор Р2Y12­рецепторів. За високого геморагічного ризику тривалість подвійного лікування становить шість місяців, після чого призначають моно­ терапію ПОАК. У разі високого ішемічного ризику для попереджання тромбозу стенту протягом одного місяця застосовують потрійну терапію. Це є очевидним висновком дослідження AUGUSTUS, в якому було показано, що протягом місяця відбуваються усі тромбози стенту, після чого призначають подвійну терапію ПОАК + інгібітор рецепторів Р2Y12.
Висновки
     1.    ФП асоційована із майже двократним підвищенням ризику ІМ.
     2.    Пацієнти із ФП, які потребують призначення ПАТТ при ГКС (або перенесеному ЧКВ), є категорією високого тромботичного та геморагічного ризику.
     3.    Апіксабан широко вивчений в осіб із ФП та супутньою патологією (зокрема ІХС) та має додаткові переваги сприятливого кардіоваскулярного профілю.
Підготувала Олександра Демецька
Статтю надруковано за підтримки компанії «Пфайзер»
PP-ELI-UKR-0197