Skip directly to content

Фармакотерапія ПТСР у учасників бойових дій

Согласно определению Министерства по делам ветеранов США, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) характеризуется развитием стойких специфических симптомов наряду с ухудшением функционирования, которые возникают у человека, пережившего угрожающее жизни событие или чрезмерную травму.В статье Alexander «Pharmacotherapy for Post-traumatic Stress Disorder in Combat Veterans», опубликованной в журнале P&T (2012; Vol. 37, № 1: 32-38), представлены основные фармакотерапевтические подходы к лечению данного расстройства с фокусом на антидепрессанты и атипичные антипсихотики (ААП).Пациенты с ПТСР, как правило, обращаются за первичной медицинской помощью с соматичес- кими и/или психологическими  симптомами, среди которых нарушения сна, тревожные ночные кош- мары, повышенная утомляемость и трудности с запоми- нанием или концентрацией внимания (табл. 1).

Для ПТСР свойственно наличие трех основных симп- томокомплексов, которые описаны далее (The Manage- ment of Post-Traumatic Stress Working Group, 2011; Jeffereys, 2011).

  1. Повторные переживания. У больных отмечается постоянное ощущение повторного переживания травми- рующего события в виде навязчивых дистрессовых воспоминаний и мыслей. Ощущение того, что подобные события могут снова повториться, а также напоминание о них могут вызвать сильный психологический дистресс у пациента.
  2. Избегание. Пациент настойчиво пытается избегать стимулов, ассоциирующихся с травмой, которые могут включать избегание мыслей, чувств, разговоров о травмирующем событии, а также деятельности, мест или лю- дей, напоминающих о травме.
  3. Повышенная возбужденность. У пациентов могут наблюдаться трудности с засыпанием или поддержанием сна, раздражительность со вспышками гнева, сверхнастороженность и чрезмерное реагирование на стимулы.

Различают острое или хроническое ПТСР. При остром ПТСР симптомы длятся, как минимум, один месяц, но менее трех месяцев после травмирующего события, а при хроническом – более трех месяцев (The Management of Post-Traumatic Stress Working Group,  2011).

Единственными утвержденными FDA препаратами для лечения ПТСР являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): сертралин и пароксетина гидрохлорид. Все остальные лекарственные средства используются вне зарегистрированных показаний (off-label), в том числе пароксетина мезилат, кото- рый по химическим свойствам схож с пароксетином, но не одобрен FDA для терапии ПТСР. СИОЗС оказывают влияние главным образом на серотонин, что имеет большое значение в регуляции настроения, уменьшении тре- воги, улучшении аппетита, сна и других когнитивных функций (Jeffereys, 2011).

Несмотря на то, что общее количество пациентов с ПТСР, ответивших на лечение СИОЗС, составляет при- близительно 60%, только 20-30% достигают полной ремиссии. В двух клинических исследованиях по изуче- нию ПТСР сертралин был значительно эффективнее плацебо по некоторым методам для оценки эффектив- ности, среди которых шкала клинической оценки ПТСР, часть 2 (CAPS-2). Однако в ходе еще двух испытаний различия в ответе на лечение между пациентами, получавшими сертралин, и группой плацебо не были стати- стически значимыми (Berger, 2009).

Кроме того, в нескольких опубликованных исследованиях было показано превосходство пароксетина над плацебо для коррекции трех основных симпто- мокомплексов ПТСР (Ballenger et al., 2004; Tucker, 2001).

СИОЗС флуоксетин изучался в контролируемом плацебо исследовании, включавшем участников боевых действий с тяжелым хроническим ПТСР (Hertzberg et al., 2000). Пациенты, получавшие флуоксетин, не до- стигли значимого клинического ответа по сравнению   с группой плацебо, несмотря на то, что препарат был эффективен у лиц с менее тяжелым ПТСР в ранее проведенных исследованиях. В исследовании эффектив- ности венлафаксина пролонгированного высвобождения (ER), ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), доля пациентов с ПТСР, ответивших на терапию, составила 78%, а уровень ре- миссии – 40% (оценка по сокращенной версии CAPS) (Davidson, 2006). Однако такой симптом, как повышен- ная возбудимость, остался на том же уровне. Следует подчеркнуть, что венлафаксин ER одобрен для приме- нения у лиц с большим депрессивным, генерализованным тревожным, социальным тревожным и паничес- ким расстройствами.

 

Таблица 1. Основные проявления и симптомы ПТСР

Соматические
Когнитивные/
психические
Эмоциональные
Поведенческие
  • Озноб
  • Затрудненное дыхание
  • Головокружение
  • Повышенное артериальное давление
  • Обморок
  • Утомляемость
  • Скрежетание зубами
  • Головные боли
  • Тремор
  • Тошнота
  • Боль
  • Обильное потоотделение
  • Учащенное сердцебиение
  • Судороги
  • Слабость
  • Обвинение других людей
  • Снижение умственных способностей
  • Спутанность сознания
  • Чрезмерная настороженность
  • Усиление или ухудшение возможностей ориентации в окружающей обстановке
  • Навязчивые образы
  • Проблемы с памятью
  • Ночные кошмары
  • Нарушение абстрактного мышления
  • Нарушение памяти
  • Снижение концентрации внимания
  • Трудности с принятием решений
  • Трудности с решением проблем
  • Ажитация
  • Тревога
  • Повышенная настороженность
  • Избегание
  • Депрессия
  • Эмоциональный шок
  • Страх
  • Состояние подавленности
  • Грусть
  • Чувство вины
  • Неадекватная эмоциональная реакция
  • Раздражительность
  • Потеря контроля над эмоциями
  • Злоупотребление алкоголем
  • Антисоциальное поведение
  • Изменение повседневной активности
  • Трудности в общении
  • Изменения в сексуальном поведении
  • Изменение речевого поведения
  • Эмоциональные  вспышки
  • Невозможность  расслабиться
  • Изменение аппетита
  • Высокий темп жизни
  • Чрезмерное реагирование на стимулы
  • Подозрительность
  • Социальная самоизоляция

 


 

Различия в эффективности при применении СИОЗС и ИОЗСН у пациентов с ПТСР мотивировали исследо- вателей к поиску альтернативных методов терапии. ААП использовались для лечения ПТСР на основе ограничен- ных данных и теоретических механизмов действия, связанных с серотонинергической и дофаминергической системами, a-адренергическими рецепторами и антигис таминными эффектами (Berger et al., 2009).

 

Боевое ПТСР

Доктор C.W. Hoge в 2011 г. описал ПТСР, развившееся у участников боевых действий. По его словам, па- радокс боевого ПТСР в том, что реакции человека, ко торые после его возвращения домой врач именует  как

«симптомы», могут быть высоко адаптивны в бою и способствовать хорошей подготовке и приобретению опыта. Например, на войне адаптивными являются повышенная возбудимость, сверхнастороженность, умение вла- деть собой и контролировать свои эмоции, столкнувшись с непредвиденными обстоятельствами, реакции в ответ на повторяющиеся психотравмирующие события, а также умение функционировать в условиях недосыпа- ния. Необходимо отметить, что среди участников боевых действий с ПТСР, диагноз у которых выставляется Министерством по делам ветеранов США, 89% проходят лечение СИОЗС (Mohamed et al., 2008). Снижение показателей ПТСР в клинических испытаниях СИОЗС было схожим с наблюдаемыми в исследованиях, посвя- щенных психотерапии ПТСР (The Management of Post- Traumatic Stress Working Group, 2011; Schnurr, 2007). Независимо от используемого метода лечения, высокий процент пациентов с боевым ПТСР в конечном итоге от- казывается от терапии. Было выявлено, что не более чем у 20% участников боевых действий с ПТСР лечение эф- фективно. Возможно, это связано с тем, что СИОЗС более эффективны у женщин, чем у мужчин, а также при остром, а не хроническом ПТСР (Hertzberg et al., 2000; Friedman et al., 2007; van der Kolk et al., 1994).

Помимо прочего, Milliken et al. провели оценку проблем с психическим здоровьем среди участников боевых действий, вернувшихся с войны в Ираке, сразу после возвращения и спустя несколько месяцев (Milliken et al.,2007). В результате значительная доля лиц с ПТСР, не выявленная при первичной оценке, была идентифици- рована при повторной. Кроме того, состояние многих военнослужащих с выраженными симптомами ПТСР при начальном скрининге улучшилось без проведения лечения. Так, из 88 235 человек 14 213 (16%) были на- правлены на коррекцию психического здоровья. В итоге исследователи сделали вывод, что боевое ПТСР может представлять более устойчивую форму заболевания по сравнению с ПТСР вследствие других травматических событий, возможно, из-за возникших впоследствии сопутствующих   заболеваний.

 

Клинические  практические руководства

В 2010 г. Министерство по делам ветеранов и Министерство обороны США (VA/DoD) обновили практичес- кие клинические руководства по ведению ПТСР (The Management of Post-Traumatic Stress Working Group, 2011). Эти документы были разработаны в 2004 г. с целью обобщения доказательных данных, основанных на клинической практике врачей, которые лечили травмированных выживших и лиц со стрессовыми расстрой- ствами. В руководствах понятие «посттравматический стресс» охватывает спектр нарушений, включающих острую реакцию на стресс, острое стрессовое расстройство, а также острое и хроническое ПТСР.

Хотя ПТСР может протекать само по себе, как правило, оно сопровождается постоянными трудностями  в межличностных отношениях, нарушениями настроения, хроническими болями, расстройством сна и пси- хическими заболеваниями. По мнению рабочей группы VA/DoD, проблема сопутствующих патологий у боль- ных ПТСР крайне важна. Помимо этого, было отмечено, что, к сожалению, проведено немного клинических ис- следований, посвященных разработке рекомендаций по ведению ПТСР, сопровождающегося коморбидными состояниями, как, например, злоупотребление психоактивными  веществами.

В дополнение, рабочая группа VA/DoD считает, что все современные методы терапии посттравматического стресса имеют ограничения, и призывает применять комбинированную терапию, основанную на принципах доказательной медицины. Согласно руководству VA/DoD, появляется все больше доказательств того, что ПТСР характеризуется специфичными психобиологическими дисфункциями. Этот факт способствовал повышению интереса к изучению биологических эффектов препаратов, используемых для лечения травм. Важно отметить, что только СИОЗС и ИОЗСН продемонстрировали существенные преимущества при ПТСР. В руководстве использованию СИОЗС и ИОЗСН у пациентов с ПТСР присвоена степень рекомендации «А», которая рас- шифровывается следующим образом: «Данный метод лечения подходит всем пациентам, соответствующим необходимым критериям. Согласно имеющимся доказательствам, метод улучшает качество жизни больных, а преимущества при его применении значительно превосходят вред».

В руководстве также отмечается, что такой же уровень доказательности имеет монотерапия СИОЗС сертрали- ном, пароксетином и флуоксетином, а также ИОЗСН венлафаксином у пациентов с ПТСР. Как отмечалось ранее, только сертралин и пароксетина гидрохлорид были одобрены FDA для лечения ПТСР.

В 2004 г. Американская психиатрическая ассоциация (APA) опубликовала практические рекомендации по ведению пациентов с острым стрессовым расстройством и ПТСР. В данном руководстве указывается, что СИОЗС (сертралин, пароксетин и флуоксетин off-label) являются препаратами выбора для терапии пациентов с ПТСР, поскольку они:

  • улучшают все три группы (кластера) симптомов ПТСР, такие как повторные переживания, избега- ние и повышенная возбудимость;
  • эффективны при психических расстройствах, часто развивающихся при ПТСР, таких как депрессия, па- ническое расстройство, социальная фобия и обсессивнокомпульсивное   расстройство;
  • уменьшают клинические симптомы, среди которых суицидальные, импульсивные и агрессивные формы поведения, часто осложняющие лечение ПТСР;
  • связаны с относительно небольшим количеством побочных  эффектов.

В руководстве APA также упоминается, что в связи с тем, что никакие психотропные средства не были спе- циально разработаны для лечения ПТСР, применялись дозы, аналогичные рекомендованным или утвержденным для использования при других психических заболеваниях как в клинической практике, так и в исследованиях  фармакотерапии.

В заключение авторы руководства сообщают, что но- вые исследования при участии лиц с боевым ПТСР предоставляют обновленную доказательную базу для эффективности СИОЗС, ранее установленной у пациентов (преимущественно женщин) с ПТСР в результате бытовой травмы, в том числе у детей и взрослых, подвергшихся сексуальным домогательствам, а также ПТСР вследствие других травм межличностного ха- рактера и полученных в ходе ДТП. Однако в исследованиях, проведенных среди военнослужащих с ПТСР, на- блюдались различия в ответе на терапию СИОЗС. Эти выводы предполагают, что СИОЗС могут быть не так эффективны у лиц с боевым ПТСР, как среди граждан- ских лиц с данным расстройством.

СИОЗС

Сертралин

В ходе ранних исследований сертралин продемонстрировал клиническую эффективность у пациентов с ПТСР и сопутствующей алкогольной зависимостью, у жертв изнасилования с ПТСР и у лиц с обсессивно- компульсивным расстройством (Brady, 1995; Rothbaum et al., 1996; Greist et al., 1995). Основываясь на этих дан- ных, Brady et al. провели рандомизированное двойноеслепое исследование по изучению сертралина у боль- ных хроническим ПТСР с минимальной длительностью симптомов в течение шести месяцев (Brady, 2000). Всего 187 пациентов были рандомизированы для получениялечения сертралином (начальная доза – 25 мг/сут с по- следующей титрацией по необходимости до 200 мг/сут) или плацебо на протяжении 12 недель. В конце терапии при приеме сертралина наблюдалось более значительное улучшение по трем из четырех методик – CAPS-2, шкале общего клинического впечатления для оценки тяжести состояния (CGI-S) и CGI-I по сравнению с пла- цебо. Однако согласно шкале оценки влияния травматического события (IES), полученные результаты вследствие приема сертралина в сравнении с плацебо не были статистически значимыми. Кроме того, сертралин значительно снижал такие симптомы ПТСР, как избегание и чрезмерная возбудимость, но не повторное пе- реживание событий по сравнению с плацебо. Частота ответов составила 53 и 32% для сертралина и плацебо соответственно (р = 0,008). В дополнение, сертралин хорошо переносился; бессонница была единственным не- желательным явлением, наблюдавшимся чаще при использовании сертралина, чем в группе плацебо (16,0 vs 4,3% соответственно; р = 0,01).

В другом 12-недельном двойном слепом исследовании 208 пациентов с умеренным – тяжелым ПТСР были ран- домизированы для получения сертралина (50-200 мг/сут) или плацебо (Davidson et al., 2001). Первичными крите- риями эффективности были оценки по шкалам CAPS-2, IES, CGI-S и CGI-I. Спустя 12 недель лечения сертралин обеспечивал значимо большее улучшение по четырем основным критериям эффективности по сравнению с пла- цебо. Помимо этого, наблюдалось влияние сертралина на все три кластера симптомов ПТСР по сравнению с пла- цебо. Частота ответа на лечение составила 60 и 38% для сертралина и плацебо соответственно (p = 0,004).

Следует отметить, что при приеме сертралина чаще отмечались бессонница, диарея, тошнота и снижение аппетита по сравнению с плацебо. Частота прекращения терапии была 39% для сертралина и 27% для пла- цебо. Отмена лечения в связи с побочными эффектами составила 9,1% пациентов при применении сертралина и 4,7% в группе плацебо. Соответствующие показатели прекращения терапии в результате недостаточного терапевтического ответа были 0 и 4,7% соответственно.

В ходе двойного слепого контролируемого плацебо исследования изучали эффективность сертралина у 42 из- раильских военных с боевым ПТСР (Zohar et al., 2002).

Пациенты получали сертралин в дозах 50-200 мг/сут или плацебо в течение 10 недель. Эффективность лечения определялась по шкалам CAPS-2, CGI-S и CGI-I. Частота положительного ответа на лечение согласно CGI-I соста- вила 53% для сертралина и 20% для плацебо (p = 0,057). В группе сертралина 13% пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями.

Пароксетин

Пароксетин – другой СИОЗС, одобренный для лечения ПТСР, изучали в исследовании при участии 551 пациента с хроническим ПТСР (Marshall et al., 2001). Больные были рандомизированы для лечения 20 мг/сут пароксетина, 40 мг/сут пароксетина или плацебо в течение 12 недель. Для оценки эффективности использовали шкалы CAPS-2 и CGI-I. Более значи- мое улучшение наблюдалось при приеме пароксетина в обеих дозах в сравнении с плацебо по первичным критериям эффективности. Среднее изменение пока- зателей по CAPS-2 от исходных составило -39,6 и -37,9 для пароксетина соответственно и -25,3 для плацебо (p = 0,001). Кроме того, пароксетин оказывал положи- тельный эффект на все три кластера симптомов ПТСР по сравнению с плацебо (p = 0,0001). При использова- нии пароксетина в дозах 20 и 40 мг/сут наблюдался бо- лее высокий процент пациентов, ответивших на лече- ние, чем в группе плацебо (65, 55, и 35% соответственно; р < 0,001). Важно подчеркнуть, что пароксетин хорошо переносился. Наиболее частыми нежелательными яв- лениями, связанными с терапией пароксетином (час- тота около 10%, что в два раза больше, чем при приеме плацебо) были астения, диарея, нарушение эякуляции, импотенция, тошнота и сонливость.

Tucker et al. провели сравнительное исследование гибких доз пароксетина (20-50 мг/сут) и плацебо при участии 307 амбулаторных больных ПТСР (Tucker et al., 2001). Спустя 12 недель лечения в группе па- роксетина отмечалось более значительное улучшение симптоматики ПТСР по сравнению с группой пла- цебо по первичным и вторичным критериям эффек- тивности. Кроме того, все пациенты, принимавшие пароксетин, достигли ответа на лечение (60 vs 40% со- ответственно; р <0,05) и ремиссии (30 vs 20% соответ- ственно; р = 0,008).

Флуоксетин

Хотя флуоксетин (off-label) рекомендуется в качестве первой линии терапии при ПТСР, результаты его эф- фективности, полученные в клинических испытаниях, варьировали (The Management of Post-Traumatic Stress Working Group, 2011; APA, 2004). Например, Connor et al. сообщили о лучшем ответе на прием флуоксетина у гражданских лиц с ПТСР (Connor et al., 1999). Meltzer- Brody et al. (2000) отметили, что флуоксетин положи- тельно влиял на все группы симптомов ПТСР. Однако Martenyi et al. (2007) не обнаружили каких-либо значи- мых различий при использовании флуоксетина и пла- цебо в этой популяции пациентов. Кроме того, Hertzberg et al. выявили, что флуоксетин не был эффективнее пла- цебо у участников боевых действий с ПТСР, а по словам Martenyi et al. флуоксетин значительно превосходил плацебо в данной группе больных (Hertzberg et al., 2000; Martenyi et al., 2002).

 

ИОЗСН

Венлафаксин

Как и флуоксетин, ИОЗСН венлафаксин не одобрен для лечения ПТСР, но часто используется off-label в качестве первой линии монотерапии (The Management of Post-Traumatic Stress Working Group, 2011; Jeffereys, 2011). Венлафаксин является мощным ингибитором обратного захвата серотонина при более низких дозах, а также ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина при более высоких. В двух испытаниях при участии 800 пациентов с боевым ПТСР была показана эффективность венлафаксина ER (Davidson et al., 2006). Кроме того, в лонгитудинальном двойном слепом исследовании 329 взрослых амбулаторных больных ПТСР были рандомизированы для получения венлафаксина ER в дозах 37,5-100 мг/сут или плацебо в тече- ние шести месяцев (Davidson et al., 2006). При приеме венлафаксина ER наблюдались значительные измене- ния общего балла по шкале CAPS по сравнению с плацебо (-51,7 vs -43,9 соответственно; р = 0,006). Уровень ремиссии составил 50,9% для венлафаксина ER и 37,5% в группе плацебо (p = 0,01). Венлафаксин ER также зна- чительно влиял на снижение повторного переживания событий (р = 0,008) и избегания (р = 0,006), но не гипер- возбудимости. В итоге авторы предположили, что при применении более высоких доз препаратов повышается норадренергический эффект, что в результате приводит к  перевозбуждению.

В другом двойном слепом исследовании изучали эффективность венлафаксина ER и сертралина у взрос- лых амбулаторных пациентов с ПТСР (Davidson et al., 2006). Всего 538 больных были рандомизированы для получения венлафаксина ER (37,5-100 мг/сут), сертралина (25-200 мг/сут) или плацебо в течение 12 недель. Средние изменения баллов по кластерам симптомов составили -41,8, -39,4 и -33,9 для венлафаксина ER, сертра- лина и плацебо соответственно. Разница между венлафаксином ER и плацебо была статистически значимой (р < 0,05). Необходимо отметить, что как активное лечение, так и прием плацебо оказывали значительное влия- ние на снижение избегания, но только венлафаксин ER уменьшал гипервозбудимость. Оба препарата показали схожую эффективность в сравнении с плацебо в сниже- нии повторного переживания событий. Уровень ремис- сии был 30,2% для венлафаксина ER (р < 0,05 vs пла- цебо), 24,3% для сертралина и 19,6% для плацебо.

ААП

Хотя ААП первоначально были утверждены для лечения психотических расстройств, они также назна- чаются пациентам с другими психическими заболеваниями, в том числе ПТСР. Эти препараты действуют в основном на дофаминергическую и серотонинергичес- кую системы. Клинические исследования показали, что они эффективны в снижении психотических симптомов у лиц, страдающих ПТСР (Jeffereys, 2011).

В обзоре Системы здравоохранения по делам ветеранов указывается, что у 60,2% пациентов, леченных АП, не было получено данных, подтвердивших диагноз, при котором были назначены препараты (Leslie et al., 2009). Важно подчеркнуть, что рецепты на АП off-label чаще всего выписываются при ПТСР (41,8% больных).

Кветиапин

Кветиапин – производное дибензотиазепина, показан для лечения шизофрении и биполярного расстройства. Точный механизм его действия неизвестен. Тем не менее, клиническая активность препарата, как полагают, обусловлена тем, что он действует как антагонист на дофаминовые D - и серотониновые 5-HT -рецепторы.

В ходе открытого исследования оценивалась монотерапия кветиапином у военнослужащих с боевым ПТСР, сопровождающимся психотическими симптомами (Kozaric-Covacic et al., 2007). В общей сложнос- ти 53 участника получали препарат (25-400 мг/сут) на протяжении восьми недель. Снижение баллов по CAPS являлось первичным критерием эффективности, для оценки общего клинического улучшения использовали CGI-S. Согласно полученным данным, кветиапин оказывал влияние на уменьшение большинства психоти- ческих симптомов ПТСР.

В проспективном испытании Sokolski et al. (2003) изучали амбулаторные карты 68 участников боевых дей- ствий войны во Вьетнаме с ПТСР, резистентной к лечению, чтобы оценить влияние сопутствующего приема кветиапина. Исследователи обнаружили, что добавление кветиапина привело к улучшению симптоматики  в плане повторного переживания, избегания и повышенного возбуждения в 35, 28 и 65% случаев соответственно. Помимо этого, использование кветиапина в низких дозах (в среднем 155 мг) было связано с минимальными побочными  эффектами.

В открытом исследовании Hamner et al. (2003), включавшем 18 лиц с боевым ПТСР, у которых наблюдался недостаточный ответ на лечение, добавляли кветиапин. Применение препарата в дозах 25-300 мг/сут в течение шести недель привело к значительному снижению баллов по CAPS – с 89,8 до 67,5 (р < 0,005). Общие психо- патологические и депрессивные симптомы также уменьшались.

Рисперидон

Рисперидон – производное бензизоксазола, в основном используется для лечения шизофрении. Точный ме- ханизм его действия неизвестен. Тем не менее, терапевтическая активность препарата объясняется тем, что он является антагонистом с выраженным сродством к дофаминовым D - и серотониновым 5-НТ -рецепторам (Schotte et al., 1996).

Проспективное рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование было проведено с целью изучения потенциальной эффективности риспе- ридона у 40 участников боевых действий с хроническим ПТСР, протекающим с психотическими симптомами (Hamner et al., 2003). В течение 5-недельного периода наблюдения 37 пациентов принимали рисперидон или плацебо, как минимум, одну неделю. Исследователи оценивали симптомы по CAPS и шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS). В итоге пациенты при приеме рисперидона продемонстрировали большее снижение психотических симптомов по PANSS в сравнении с группой плацебо (р < 0,05). В обеих группах от- мечалось улучшение по шкале CAPS, но различия не были статистически значимыми. Следует отметить, что у принимавших рисперидон улучшение было более существенным относительно повторного переживания на пятой неделе в сравнении с группой плацебо (р < 0,05).

В недавно проведенном исследовании рисперидон был эффективнее плацебо у 296 пациентов с боевым ПТСР, резистентным к терапии (Krystal et al., 2011). Первичным критерием эффективности являлась оценка по шкале CAPS. Изменения по CAPS на шестом ме- сяце по сравнению с исходным уровнем составили -16,3 в группе рисперидона и -12,5 – плацебо (р = 0,11). Кроме того, рисперидон не оказывал влияние на снижение симптомов депрессии или тревоги по сравнению с плацебо. Побочные эффекты, в том числе повышение веса, утомляемость, сонливость и гиперсаливация, были более частыми в группе рисперидона.

Оланзапин

Оланзапин – препарат тиенобензодиазепинового класса, одобренный для лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа. Точный механизм его действия неизвестен. Однако, как и у рисперидона, его эффектив- ность при шизофрении опосредована тем, что он выявляет антагонизм к дофаминовым и серотониновым ре- цепторам.

В двойном слепом контролируемом плацебо пилотном исследовании оланзапин не был эффективнее плацебо у пациентов с ПТСР (Butterfield et al., 2001). В течение десяти недель 15 пациентов получали оланзапин в дозе 5-20 мг/сут или плацебо. В обеих группах наблюдалось улучшение симптомов ПТСР, однако различий в ответе на терапию не было.

В открытом исследовании Petty et al. (2001) 48 паци- ентов с боевым ПТСР принимали оланзапин на протя- жении восьми недель. Лечение завершили 30 человек. В результате все первичные и вторичные критерии эф- фективности, включая баллы по шкалам CAPS и CGI-I, показали улучшение симптомов ПТСР.

В других исследованиях изучали оланзапин в качестве вспомогательной терапии пациентов с боевым ПТСР. В одном при добавлении оланзапина к основному лечению при ПТСР, резистентном к терапии, наблюдалось уменьшение тревожных ночных кошмаров и бессонницы (Jakovljevi et al., 2003). В другом испытании олан- запин оказывал значительное действие на снижение посттравматического стресса, депрессии и расстройств сна по сравнению с плацебо у лиц с боевым ПТСР, резистентных к СИОЗС (Stein et al., 2002).

Оланзапин в качестве сопутствующей терапии также оказывал эффект на хроническую бессонницу и пов- торное переживание у гражданских лиц с ПТСР, обратившихся за первичной медицинской помощью (States et al., 2003).

Таблица 2. Оценка фармакотерапевтических вмешательств у участников боевых действий с ПТСР (адаптировано согласно  VA/DoD)

Значительные преимущества Некоторые преимущества Преимущества неизвестны Нет преимуществ
СИОЗС Ингибиторы  моноаминоксидазы ААП (в качестве монотерапии) Бензодиазепины (наносят вред)
ИОЗСН (фенелзин)* ААП (в дополнительной терапии) Гуанфацин

 

Миртазапин Бупропион Рисперидон

 

Нефазодон* Буспирон Тиагабин

 

Празозин (при ночных кошмарах) Клонидин Топирамат

 

Трициклически еантидепрессанты Типичные АП Вальпроаты

 

  Габапентин  

 

  Ламотриджин

 

 

 

Небензодиазепиновые  гипнотики

 

 

 

Празозин (при ПТСР в целом)

 

 

 

Пропранолол

 

 

 

Тразодон (в дополнительной терапии)

 

Примечание: * – Необходимо уделять повышенное внимание лекарственным и диетическим   взаимодействиям.

 

Обновленное руководство VA/DoD

В практическом руководстве VA/DoD изначально рекомендовалось назначение рисперидона, оланзапина или кветиапина off-label в качестве дополнительного лечения пациентов с ПТСР (The Management of Post-Traumatic Stress Working Group, 2011). Тем не менее, в виду сомнительных результатов, полученных в ходе исследования применения рисперидона при ПТСР, недавно проведенного Министерством по делам ветеранов США, руко- водство было пересмотрено (Krystal et al., 2011). Рабочая группа считает, что использовать рисперидон как сопут- ствующий препарат для лечения ПТСР нецелесообразно. В обновленном руководстве также отмечено, что име- ется недостаточно данных, чтобы рекомендовать или не рекомендовать применение любых других ААП в качес- тве вспомогательной терапии ПТСР.

В таблице 2 перечислены препараты, рекомендованные VA/DoD для лечения ПТСР (The Management of Post- Traumatic Stress Working Group, 2010).

Несмотря на отсутствие явной пользы рисперидона в вышеуказанном исследовании и достаточных доказа- тельств эффективности любого другого ААП при ПТСР, не следует торопиться запрещать эти препараты для те- рапии ПТСР. Некоторые испытания показали различия в эффектах между ААП, а прямых сравнительных исследований не проводилось. Кроме того, клиническая эффективность ААП при ПТСР, базирующаяся на частичных уровнях ремиссии по сравнению с другими классами  препаратов,  является недостаточной.

 

Обзор исследований ААП

Не так давно завершились два исследования по изучению кветиапина, письменные результаты которых находятся в стадии обработки.

В ходе первого испытания оценивали дополнительное лечение кветиапином у 80 пациентов (в основном участников боевых действий) с хроническим ПТСР, резистентным к терапии (Hamner, 2011). На протяже- нии 12 недель больные получали кветиапин и плацебо, первичные критерии эффективности оценивались сог- ласно шкале CAPS. Исследование возглавил M. Hamner, профессор психиатрии в Медицинском университете Южной Каролины (США).

Во втором исследовании (2011), также при участии доктора Hamner, оценивались результаты 8-недельного лечения пароксетином у участников боевых действий   с ПТСР. Всего 102 пациента, у которых не был достиг- нут эффект на терапию, впоследствии получали кветиа- пин как дополнительный препарат в течение восьми недель. Первичной конечной точкой снова являлась оценка по шкале CAPS.

 

Выводы

ПТСР – тяжелое и хроническое тревожное расстройство, характеризующееся нарушениями функциониро- вания, частыми суицидальными мыслями и высокими показателями коморбидности. Согласно рекоменда- циям по лечению ПТСР, а также результатам многочисленных клинических испытаний, СИОЗС счи- таются препаратами первой линии терапии данного расстройства. Таким образом, сертралин и пароксе- тин являются единственными антидепрессантами, одобренными FDA и наиболее широко изученными СИОЗС при ПТСР. Все другие препараты используются off-label. В дополнение к сертралину и пароксе- тину, СИОЗС флуоксетин был рекомендован в качестве первой линии лечения (off-label) для пациентов с ПТСР. Следует подчеркнуть, что если СИОЗС не рекомендованы или неэффективны, как вариант вто- рой линии терапии должны рассматриваться препараты из группы ИОЗСН. Так, было показано, что вен- лафаксин является эффективным в лечении ПТСР. Несмотря на то, что ААП не одобрены FDA при ПТСР, они могут быть использованы в случае тяжелого течения заболевания или при выраженных психотических симптомах.

Стаття опублікована в журналі "НейроNews" №2 2015 та розміщена на порталі за згодою редакції.