Skip directly to content

Хронічна серцева недостатність (ХСН) і серцево-судинні захворювання

Вступ

Патофізіологія

Епідеміологія

Рекомендації щодо лікування і свідчення користі

Висновки

Література

 

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є комплексним клінічним синдромом, який виникає, коли з структурних чи функціональних причин, серце не може забезпечити достатню подачу кисню до тканин. Дисфункція серця, зокрема,  знижена функція в лівому шлуночку [як показано фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)], призводить до класичних симптомів ХСН: зниженої витривалості до фізичного навантаження та затримки рідини. ХСН уражає  до 2% дорослого населення розвинених країн у всьому світі — та ≥10% людей віком від 70 років. Основні фактори ризику ХСН включають загальні серцево-судинні захворювання, такі як гіпертонія і атеросклеротична хвороба, а також цукровий діабет і ожиріння — усі з яких широко поширені у всьому світі. Оскільки групи населення в світі старіють і урбанізуються, дані хронічні захворювання внаслідок урбанізації вплинуть на мільйони і більше людей і становитимуть собою значні проблеми для охорони здоров'я як в лікуванні, так і в  профілактиці.

 

Вступ

 

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є єдиною основною причиною смерті для людей будь-якого віку і статі у всьому світі. Близько однієї третини смертей щорічно є результатом ССЗ, категорії, яка включає хвороби внаслідок атеросклерозу, а також вроджені та  ревматичні вади серця, кардіоміопатії і серцеву аритмію. Серцево-судинні захворювання, пов'язані з атеросклерозом, є безумовно найпоширенішими — а також попереджуваними або усувними — і  є причиною більшості смертей, пов'язаних з ССЗ.1

Незважаючи на те, що відносний внесок окремого компонента ССЗ відрізняється у всьому світі, ССЗ широко поширене у всіх регіонах. Оскільки населення світу старіє і урбанізується, хронічні захворювання внаслідок урбанізації — гіпертонія, ожиріння, цукровий діабет, ССЗ — вражають мільйони людей у всьому світі. За оцінкою, 40% людей у всьому світі, віком від 25 років мають підвищений артеріальний тиск, у 39% людей наявний підвищений рівень холестерину, а 10% чоловіків та 14% жінок страждають на ожиріння.

Хронічна серцева недостатність (ХСН) є комплексним клінічним синдромом, що виникає внаслідок структурного або функціонального порушення наповнення шлуночків чи вигнання крові з серця, що призводить до нездатності забезпечити достатню подачу кисню до тканин. Це захворювання вражає приблизно від 1% до 2% дорослого населення розвинених країн у всьому світі — і ≥10% осіб, віком від 70 років.3,4 Основні фактори ризику розвитку ХСН включають загальні ССЗ, такі як гіпертонія і атеросклеротична хвороба, а також цукровий діабет і ожиріння.3,4,5 Як правило, діагноз ХСН встановлюється на основі наявності клінічних ознак і симптомів, без жодного наявного простого діагностичного тесту. Класичними симптомами є знижена витривалість до фізичного навантаження в зв'язку з  задишкою і втомою, а також затримка рідини, що може призвести до легеневої гіперемії чи повнокрів'я внутрішніх органів і периферичного набряку.3 Можлива наявність або обох симптомів (фізична невитривалість і затримка рідини), або лише одного з них, що ускладнює діагноз.3 ХСН представляє собою важливу проблему для охорони здоров'я у розвинених країнах, і у країнах, що розвиваються. ХСН пов'язана з підвищеною смертністю, надмірною захворюваністю, низькою якістю життя (ЯЖ) і зниженою продуктивністю, а також із високими витратами на госпіталізацію, що сильно впливає на окремих осіб і суспільство в цілому.3 За оцінкою, витрати, пов'язані з ХСН, становлять щорічно 32 млрд. дол. у Сполучених Штатах і 108 млрд. дол. у всьому світі.3,6,7 Потреба в госпіталізації обумовлює більшу частину витрат, пов'язаних з ХСН. Це основний діагноз більше 1-го мільйона госпіталізованих в Сполучених Штатах і Європі щорічно, і він може бути причиною 5% загальної госпіталізації дорослих. В Сполученому Королівстві і інших розвинених країнах стаціонарне лікування пацієнтів з ХСН в середньому втричі триваліше за лікування інших пацієнтів.3,8,9,10 Останнім часом, при лікуванні інших ССЗ та цукрового діабету 2-го типу, все частіше розуміють, що глобальне управління факторами СС ризику — артеріальним тиском (АТ), ліпідами, глюкозою і вагою – є важливим кроком до зниження ризику ХСН у пацієнтів і покращення результатів у тих, хто вже захворів.3

 

Патофізіологія

 

Існує багато можливих причин, покладених в основу розвитку  ХСН, включаючи  патологію перикарда, міокарда чи ендокарда; вроджені або набуті розлади серцевих клапанів; або гіпертонію чи ішемічну хворобу серця, а також певні метаболічні розлади (тобто, гіпокальцинемію або цукровий діабет).3,4,11 Багато з даних розладів співіснують і поєднуються  патофізіологічно,  щоб посилити вплив на серцеву функцію. Як правило, неконтрольована гіпертонія — зокрема систолічна гіпертензія — це основна причина розвитку ХСН, що було продемонстровано в Фремінгемському дослідженні серця і інших довготривалих дослідженнях.12 На Малюнку 1 показаний запропонований механізм ролі гіпертензії в розвитку ХСН.12

ХСН (CHF)=хронічна серцева недостатність; ГЛШ (LVH)=гіпертрофія лівого шлуночка; ІМ (MI)=інфаркт міокарда.

Малюнок 1. Прогресування від гіпертонії до ХСН.

Крім цього, можлива наявність потенційно усувних провокаційних факторів, таких як аритмія, застосування препаратів, які знижують серцеву функцію, чи натрійзберігаючих препаратів, емболія легеневих судин, інфекція, анемія, порушення функції нирок або печінки, чи навіть вагітність.13 Хоча  основний фактор стресу може змінюватися, фізіологічні реакції, що призводять до ХСН, мають спільний шлях.

При ХСН, серцевий м'яз нездатний достатньо скорочуватися щоб виконати підвищені вимоги, поставлені факторами стресу до серця. Серце відповідає клітинною гіпертрофією і збільшеною масою міокарда шлуночка, а не проліферацією міоцитів, оскільки поділ кардіоміоцитів у дорослих повільний.14 Дана початкова адаптивна реакція  включає  4 основні компенсаторні механізми:

Закон Старлінга, який збільшує попереднє навантаження і тим самим здатність скорочуватися; збільшення секреції  катехоламінів, що призводить до збільшенної скорочуваності міокарда; гіпертрофія міокарда призводить до збільшення маси серця; а також активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка шляхом сприяння утриманню рідини і солей збільшує попереднє навантаження і тим самим скоротливість.13 На додаток до активації РААС, інші системи активуються, намагаючись зупинити ХСН на ранній стадії її розвитку, включаючи симпатичну нервову систему, натрійуретичні пептиди і аргінін вазопресин.11,14 Розуміння механізмів ХСН, є однією з поширених проблем, оскільки при хронічній стресовій реакції організм нарощує численні шляхи для компенсації.14

В результаті серце стає недостатньо адаптованим до стресу, оскільки при ремоделюванні гіпертрофованого міокарда лівого шлуночка (ЛШ) відбувається розтягнення лівого шлуночка і послаблення функції, залишаючи пацієнтів з рядом симптомів.14 Таким чином, хоча існує багато можливих першопричин ХСН, більшість симптомів зумовлені порушенням функції ЛШ (ФЛШ), (встановлено при вимірюванні фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)). Фракція викиду розраховується як ударний об'єм (кінцево-діастолічний об'єм мінус кінцево-систолічний об'єм) поділений  на кінцево-діастолічний об'єм.4 Симптоми мають тенденцію до погіршення при низькій ФВЛШ, при зниженій або навіть збереженій ФВЛШ (Таблиця 1), що пов'язане з погіршення функції серця .3

Таблиця 1. Визначення ХСН ФАКК/ААС 3,15

Класифікація

ФВ, % від нормальної

 

 

ХСН зі зниженою ФВЛШ* (СНзнФВ)3

≤40

 

 

ХСН зі збереженою ФВЛШ† (СНзбФВ)3

≥50

ХСН з середньою ФВЛШ (СНсФВ)15

   40-49

ФАКК/ААС=Фонд американської колегії кардіологів/Американська асоціація серця; ХСН=хронічна серцева недостатність; ФВ=фракція викиду; ЛШ=лівий шлуночок; ЗнФВ =знижена фракція викиду; ЗбФВ=Збережена фракція викиду.

*Також під назвою систолічна ХСН. †Також під назвою діастолічна ХСН.

ФВЛШ є важливим критерієм в зв'язку з різними персональними даними пацієнтів, пов'язаними супутніми захворюваннями, прогнозом і ефектом від лікування.3,4 Більшість пацієнтів, що брали участь в клінічних дослідженнях, мали ХСН зі зниженою ФВ (СНзнФВ), як попередню (неодмінна) умова дослідження, а також в даній групі пацієнтів була продемонстрована ефективна терапія. Приблизно у половини пацієнтів з СНзнФВ виявилася гіпертрофія міокарда ЛШ (ГЛШ).3,4

Клінчно виражена ХСН призводить до недостатнього хвилинного об'єму серця. СНзнФВ (тобто, систолічна ХСН) головним чином характеризується зниженим ударним об'ємом, оскільки скорочення саркомера є недостатнім щоб забезпечити необхідну скоротливість. Пацієнти з ХСН зі збереженою ФВ [тобто, систолічною ХСН) показують знижене наповнення ЛШ, що призводить до підвищення кінцево-діастолічного тиску ЛШ і подальшого зниження хвилинного об'єму серця. Ці умови відбуваються в континуумі і багато пацієнтів демонструють симптоми обох. Фізично, СНзнФВ і СНзбФВ розрізняються різницею в ремоделюванні лівого шлуночка: перша асоціюється з прогресуючою дилатацією (ексцентрична гіпертрофія), а остання з концентричною гіпертрофією серця, або із звуженням отвору шлуночка.11,16

Розуміння механізмів, що призводять до ХСН з часом  розвивалося. Спочатку думали, що це кардіоренальне захворювання, в якому підвищений  венозний тиск спричиняв  периферичний набряк і набряк легень, зараз це хвороба, яка, як вважається, включає ряд шляхів, які описують гемодинамічний, нейрогормональний, механічний, генетичний і метаболічний механізми, як підсумовано в Таблиці 2.17

Таблиця 2. Еволюція розуміння механізмів ХСН17

 

 

Кардіоренальний

 

Підвищений венозний тиск запобігає венозному відтоку з нирки → периферичний набряк і набряк легень

Пов'язана терапія: діуретики

 

 

 

 

Гемодинамічний

 

Стрес міокарда знижує здатність до скорочення→ периферична компенсація  до вазоконстрикції

Пов'язана терапія: вазодилататори

 

 

 

 

Нейрогормональний

 

Медіатори, активовані після ураження міокарда, нарощують гемодинаміку через активацію симпатичної нервової системи і РААС

Пов'язана терапія: ß-адреноблокатори, інгібітори РААС, антагоністи мінералокортикоїдів

 

 

 

 

Механічний

 

Збільшений об'єм шлуночка  призводить до систолічної і діастолічної дисфункції; ремоделювання ЛШ сприяє прогресивному погіршенню

Пов'язана терапія: ресинхронізація серця

 

 

 

 

Генетичний

 

Вроджена або набута мутація сприяє виникненню фенотипу ХСН

Пов'язана терапія: генна терапія, лікування стовбуровими клітинами

 

 

 

 

Метаболічний

 

Зміни клітинного метаболізму міокарда (наприклад, АТФ) сприяють механізмам, що не піддаються адаптації → фенотип ХСН зберігається назавжди

Пов'язана терапія: аналоги аденозину, алопуринол, тироксин, триметазидин

 

 

АТФ=Аденозинтрифосфат; ХСН=хронічна серцева недостатність; ЛШ=лівий шлуночок; РААС=ренін-ангіотензин-альдостеронова система.

 

Епідеміологія

 

ХСН є загальним серцево-судинним захворюванням у всьому світі, яке, за оцінкою, шкодить здоров'ю 23 мільйонів людей. ХСН  найпоширеніша серед людей похилого віку і очікується, що її поширеність зростатиме зі старінням населення у всьому світі.18 В більшості регіонів світу, середній вік пацієнтів з ХСН становить ≥60 років, проте в Африці і Південно-Східній Азії середній вік пацієнтів становить відповідно лише 52 і 54 роки. У всьому світі, у пацієнтів з ХСН середня ФВЛШ становить 40%, вищий відсоток спостерігається в Африці, країнах Південної і Північної Америки, західній частині Тихого океану, а також в східних регіонах Середземного моря (вищий, 50%), а нижчий відсоток спостерігається в Європі і Південно-Східній Азії (нижчий, 33%). Середня тривалість перебування в лікарні  найбільша в західному регіоні Тихого океану (23 дні) і найменша в Південно-Східній Азії (3 дні); середній показник у всьому світі становить 10 днів.19 Серед расових і етнічних груп  в Сполучених Штатах, у чоловіків і жінок афроамериканської раси більше поширена ХСН (4.1% і 3.0%, відповідно), ніж у європеоїдної (2.5% і 1.8%) і американців мексиканського походження (1.9% і 1.1%).8 Довготривалі дослідження за даними спостережень показали, що частота ХСН збільшується із старінням і, як правило, нижча у жінок, ніж у чоловіків (Малюнок 2).20,21

ХСН=хронічна серцева недостатність.

Малюнок 2. Частота ХСН за статтю і віком: дослідження Hillingdon Heart Failure Study.21

У всіх регіонах світу, за винятком країн Африки на південь від Сахари і Азіатсько-Тихоокеанського регіону, ішемічна хвороба серця (ІХС) і гіпертонія лежать в основі понад 50% усієї ХСН, але відносний вклад факторів ризику дещо різниться в залежності від регіону. В розвинених країнах Західної півкулі, Східної і Центральної Європи, Азіатсько-Тихоокеанського регіону, Східної Азії, а також  Латинської і Центральної Америки ІХС є основним фактором ризику. В цих же регіонах, за винятком Азіатсько-Тихоокеанського регіону, гіпертонія також відіграє головну роль і є домінуючим фактором ризику в країнах Африки на південь від Сахари (Малюнок 3). Паління пов'язане з відносно вищим сприянням захворюванню серця і легень в Східній Азії.18 У всіх цих регіонах, багато випадків ХСН пов'язані з численними факторами ризику, знову підкреслюючи потребу в управлінні численними факторами ризику.18

Малюнок 3. Відносне сприяння факторів ризику ХСН, з врахуванням віку і статі по регіонах.

Існують цікаві відмінності в епідеміології ХСН між чоловіками і жінками, де відмінність спостерігається в зв‘язку з наявними факторами ризику розвитку ХСН (Малюнок 4), головним чином, наявності ревматизму у жінок. В недавньому шведському дослідженні, жінки були менше схильними до захворювання на ІХС як основного  фактора.22

Малюнок 4. Фактори ризику ХСН: Фремінгемське дослідження серця, 16 років спостереження.5,22 ІХС=ішемічна хвороба серця; ГССЗ=гіпертонічне серцево-судинне захворювання; РВС=ревматична вада серця.

Показник виживання від ХСН залишається гнітючим. В цілому, майже половина пацієнтів з ХСН помирає на протязі 5 років від моменту встановлення діагнозу.3 У Фремінгеміському дослідженні серця встановлено - медіана виживання з очевидною ХСН становила 1.7 років в чоловіків і 3.2 років у жінок.21 Коефіцієнти виживаності з часу встановлення діагнозу в дослідженні, яке проводилося в  Сполученому Королівстві, становили 70% за 6 місяців, 62% за 12 місяців і 57% за 18 місяців.9 В дослідженні в Швеції 2013р., 5-річний показник виживання з діагнозом ХСН становив 45% у жінок і  51% у чоловіків, нижче, ніж у відповідній віковій групи без ХСН.22 Фактори, які постійно появляються в якості показників несприятливого прогнозу, включають літній вік, серйозність симптомів, нижчий АТ, погіршену систолічну функцію ЛШ, знижену витривалість до фізичного навантаження і погіршену функцію нирок.9

Також ХСН має значний негативний вплив на якість життя (ЯЖ) пацієнтів. Обстеження пацієнтів з ХСН постійно демогструють знижену ЯЖ, пов'язану зі здоров'ям (ЯЖПЗ). Як правило, жінки з ХСН показують гіршу ЯЖПЗ, ніж чоловіки. Фактори, що сприяють низькій ЯЖПЗ після поставленого  діагнозу ХСН включають депресію, молодший вік, вищий індекс маси тіла, більшу серйозність симптому, почуття безпорадності і невпевненості, а також приступи апное уві сні.3

 

Рекомендації щодо лікування і свідчення користі

 

До клінічний перебігу ХСН відносять багато симптомів, включаючи обмеження фізичного характеру і виражену хворобу серця. Вони можуть бути вказані у вигляді звідних даних шляхом використання систем класифікації Фонду американської колегії кардіологів/Американської асоціації серця (ФАКК/ААС) і the Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) (Таблиця 3). Стадії NYHA зосереджують увагу на функціональній здатності і симптомах пацієнтів; вони є змінними і суб'єктивними; а також широко використовуються в клінічній практиці. Стадії ФАКК/ААС зосереджують увагу на розвитку і прогресуванні симптомів і соматичного захворювання. Кожне прогресування стадії ФАКК/ААС пов'язане з вищою 5-річною смертністю і підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів. Пацієнти, які прогресують з однієї стадії до наступної в класифікації ФАКК/ААС, не регресують.3,4

 

Чотири функціональні класифікації NYHA включають:3

• І функціональний клас за NYHA : Відсутнє обмеження фізичної активності; звичайна активність не викликає симптомів ХСН
• ІІ функціональний клас за NYHA: Незначне обмеження фізичної активності; в стані спокою скарги відсутні, але звичайна активність призводить до симптомів  СН.
• ІІІ функціональний клас за NYHA: Виражене обмеження фізичної активності; в стані спокою призводить до симптомів СН.
• IV функціональний клас за NYHA: Будь-яка фізична активність викликає симптоми СН, або симптоми СН виникають в стані спокою.

Згідно з класифікацією ФАКК/ААС, чотири стадії ХСН включають:

Стадія A: Високий ризик ХСН, але без структурного захворювання серця чи симптомів ХСН. Це не пов'язане з функціональною класифікацією NYHA.

Стадія B: Наявність структурного захворювання серця, але без ознак чи симптомів  ХСН. Це пов'язане з І функціональною класифікацією NYHA

Стадія C: Наявність структурного захворювання серця, але без попередніх чи поточних симптомів ХСН. Це може бути пов'язане з будь-якою з чотирьох функціональних класифікацій  NYHA, залежно від вказаних симптомів.

Стадія D: Рефрактерна ХСН, що вимагає спеціалізованого втручання. Це пов'язане з IV функціональною класифікацією NYHA

Метою лікування ХСН є збільшення тривалості життя пацієнтів, запобігання госпіталізації, послаблення симптомів та покращення ЯЖПЗ. Зниження кількості госпіталізацій і смертності пов'язані з ефективною терапією, і є кінцевим точками в більшості клінічних досліджень, в яких проводили оцінку лікування.4 Різниця між американськими і європейськими рекомендаціями полягає в тому, що ФАКК/ААС розділяє рекомендації щодо лікування  на основі стадійності (A-D), тоді як Європейське товариство кардіологів (ЄТК) використовує функціональні класифікації (I-IV) NYHA. Пацієнти, які піддаються високому ризику ХСН (наприклад, стадії A-B ФАКК/ААС) можуть скористатися втручанням, щоб змінити фактори ризику і запобігти прогресуванню до клінічно вираженої ХСН. Як правило, у пацієнтів з симптоматичною СНзнФВ покращуються показники завдяки фармакологічній терапії; пацієнти з серйознішим або резистентним захворюванням, як такі, що на стадії D згідно ФАКК/ААС, можуть потребувати хірургічного втручання чи навіть пересадки органа.

Фармакологічна терапія

Лікування лікарськими засобами є основою для лікування ХСН II-IV класу за NYHA, щоб запобігти прогресуванню і полегшити    симптоми. Два класи нейрогормональних антагоністів є вирішальними для лікування  ХСН і повинні розглядатися для усіх пацієнтів: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) при непереносимості ІАПФ та бета-адреноблокатори. Ця рекомендація підтримується мета-аналізом, в якому йшлося про те, що БРА мають меншу ефективність, ніж ІАПФ для зниження загальної захворюваності і смертності.23 Як правило, дані препарати приймаються разом з діуретиками, для зменшення проявів застійних явищ. Третій клас, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, також має вирішальне значення в клінічних ситуаціях, де наявна знижена ФВ.4 ФАКК/ААС і ЄТК рішуче підтримують застосування даних класів препаратів.3,4

ФАКК/ААС: Стадія C, I-IV клас за NYHA 3

•Всі пацієнти: ІАПФ або БРА+бета-адреноблокатор
•Пацієнти з об'ємним перевантаженням, II-IV клас за NYHA: Додати петльовий діуретик
•II-IV клас за NYHA, з ФВЛШ ≤ 35%, за умови, що функція нирок і рівень калію є відповідними: Додати антагоніст адольстерону (АМР)
•Пацієнти з наявністю постійних симптомів, афроамериканці, III-IV клас за NYHA:  Додати гідрал-нітрати

Таблиця 3: Фармакологічне лікування, показане у пацієнтів з симптоматичною СНзнФВ15

Рекомендації

Клас рекомендації

Рівень доказовості

ІАПФ рекомендуються як доповнення до бета-адреноблокатора для симптоматичних пацієнтів з СНзнФВ щоб знизити ризик госпіталізації і смерті у зв'язку з СН

I

A

Бета-адреноблокатор рекомендується на додаток до ІАПФ для пацієнтів з постійною симптоматичною СНзнФВ для зниження ризику госпіталізації і смерті у зв'язку з СН.

I

A

БРА рекомендується для пацієнтів з СНзнФВ, які залишаються симптоматичними, незважаючи на лікування за допомогою ІАПФ і бета-адреноблокатора, для зниження ризику госпіталізації і смерті у зв'язку з СН.

I

A

 

Таблиця 4: В таблиці нижче показані інші фармакологічні види лікування, рекомендовані для вибраних пацієнтів з симптоматичною (II-IV клас за NYHA) СНзнФВ,15

Рекомендації

 

 

 

 Діуретики

Діуретики рекомендуються для того, щоб покращити симптоми і здатність переносити фізичне навантаження у пацієнтів з ознаками та/або симптомами застою

 

 

 

Діуретики слід розглядати  для зниження ризику госпіталізації  в зв'язку з СН у пацієнтів з ознаками та/або симптомами застою

 

 

 

 Інгібітор рецепторів ангіотензину- неприлізину

Сакубітріл/валсартан рекомендується в якості замінника ІАПФ, щоб в подальшому знизити ризик  госпіталізації і смерті у зв'язку з СН в амбулаторних хворих з  СНзнФВ, які залишаються симптоматичними, незважаючи на  оптимальне лікування за допомогою ІАПФ, бета-адреноблокатора і АМР

 

 

 

Інгібітор if-каналів

Івабрадин слід розглядати для зниження  ризику госпіталізації  в зв'язку з СН і смерті в зв'язку з серцево-судинною патологією в симптоматичних пацієнтів з ФВЛШ ≤35%, при синусному ритмі і пульсом в стані спокою ≥70 уд./хв., незважаючи на лікування за допомогою  доказово обґрунтованої дози бета-адреноблокатора (або максимально терпимої дози, меншої за дану), ІАПФ (або БРА) і АМР (або БРА)

 

 

 

Івабрадин слід розглядати для зниження ризику госпіталізації  в зв'язку з СН і смерті в зв'язку з серцево-судинною патологією  у симптоматичних пацієнтів з ФВЛШ ≤35%, при синусовому ритмі і пульсом в стані спокою ≥70 уд./хв, які не переносять або мають протипоказання до бета-адреноблокатора. Пацієнтам слід також приймати ІАПФ (або БРА) і АМР (або БРА)

 

 

 

БРА

БРА рекомендуються для зниження ризику госпіталізації  в зв'язку з СН і смерті в зв'язку з серцево-судинною патологією  у симптоматичних пацієнтів, які не переносять ІАПФ (пацієнтам слід також приймати бета-адреноблокатор і АМР)

 

 

 

БРА можна розглядати для зниження ризику госпіталізації і смерті в зв'язку з СН у пацієнтів, які є симптоматичними, незважаючи на лікування за допомогою  бета-адреноблокатора і які не переносять АМР

 

 

 

Гідралазин і ізосорбіду динітрат

Гідралазин і ізосорбіду динітрат слід розглядати для пацієнтів, афроамериканської раси, з ФВЛШ≤35% або ФВЛШ <45% в поєднанні з дилатацією ЛШ III-IV класу за NYHA, незважаючи на лікування за допомогою ФАПФ, бета-адреноблокатора і АМР для зниження  ризику госпіталізації і смерті в зв'язку з СН.

 

 

 

Гідралазин і ізосорбіду динітрат можна розглядати для симптоматичних пацієнтів з СНзнФВ, які не переносять ні  ФАПІ, ні БРА (або вони протипоказані) з метою зниження ризику смерті

 

 

 

 Інші види лікування з менш надійною ефективністю

 Дігоксин

Дігоксин може розглядатися для симптоматичних пацієнтів при синусовому ритмі, незважаючи на лікування за допомогою ІАПФ (або БРА), бета-адреноблокатора і АМР, для зниження ризику госпіталізації (як загальної, так і госпіталізації у зв'язку з  СН).

 

 

 

N-3 ПНЖК (N-3 PUFA)

Приготування N-3 ПНЖК можна розглядати для симптоматичних пацієнтів з СН, щоб знизити ризик  госпіталізації і смерті в зв'язку з серцево-судинною патологією

 

 

 

Таблиця 5: В таблиці нижче показано лікування (або комбінації лікування), яке може нанести шкоду пацієнтам з симптоматичною (II–IV клас за NYHA) СНзнФВ23

Рекомендації

Клас рекомендації

Рівень доказовості

Тіазолідиндіони (глітазони) не рекомендуються для пацієнтів з СН, оскільки вони підвищують ризик погіршення СН  і госпіталізації у зв'язку з СН

III

A

НПЗП або інгібітори ЦОГ-2 не рекомендуються для  пацієнтів з СН, оскільки вони підвищують ризик погіршення СН і   госпіталізації у зв'язку з СН

III

B

Дилтіазем або верапаміл не рекомендуються для пацієнтів з СНзнФВ, оскільки вони підвищують ризик погіршення СН  і госпіталізації у зв'язку з СН

III

C

Додавання БРА (або інгібітору реніну) до комбінації  ІАПФ і АМР не рекомендується для пацієнтів з СН, в зв'язку з підвищеним ризиком ниркової дисфункції і гіперкаліємії

III

C

Недигідропіридинові БКК не рекомендуються (вважається, що вони наносять шкоду) для симптоматичних пацієнтів з СНзнФВ. Було показано, що дилтіазем або верапаміл є небезпечними для пацієнтів з СНзнФВ. Наявний лише доказ безпечності амлодипіну і фелодипіну для пацієнтів з СНзнФВ, і їх можна застосовувати лише у випадках виникнення окремих симптомів.15

Бета-адреноблокатори мають негативний вплив на ремоделювання ЛШ і було показано, що вони покращують ФВЛШ, а також вони мають потужну протиішемічну дію, яка безумовно знижує загальну смертність. ІАПФ і бета-адреноблокатори вважаються комплементарними і їх прийом необхідно починати відразу після встановлення діагнозу СНзнФВ, якщо це можливо. АМР рекомендуються для зниження ризику госпіталізації у зв'язку з СН, а також ризику передчасної смерті для усіх пацієнтів з симптомами, що зберігаються (II–IV клас за NYHA),  а також ФВ ≤35%, незважаючи на лікування за допомогою інгібітору АПФ (або БРА у випадку непереносимості інгібітору АПФ) і бета-адреноблокатора.4 Малюнок 5 зображає підхід до лікування ХСН у пацієнтів з СНзнФВ II–IV класу за NYHA, рекомендований  ЄТК (Європейське товариство кардіологів).15

Малюнок 5. Терапевтичний алгоритм для пацієнта з симптоматичною серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду.

Зелений колір показує рекомендацію I класу; жовтий показує рекомендацію IIa класу. ІАПФ (ACEI) = інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту; БРА (ARB) = блокатор рецепторів ангіотензину ІІ; ІРАН (ARNI) = інгібітор рецепторів ангіотензину- неприлізину; МНП (BNP) = мозковий натрійуретичний пептид; СРТ (CRT) = ресинхронізуюча серцева терапія; СН (HF)= серцева недостатність; СНзнФВ (HFrEF) = серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду; H-ISDN = Гідралазин і ізосорбіду динітрат; ЧСС (HR) = частота серцевих скорочень; ІКД (ICD) = Імплантуємий кардіовертер-дефібрилятор; БЛНПГ (LBBB) = Блокада лівої ніжки пучка Гіса; LVAD = пристрій для механічної підтримки лівого шлуночка; ФВЛШ (LVEF) = фракція викиду лівого шлуночка; МР (MR) = мінералокортикоїдний рецептор; NT-proBNP = N-термінальний фрагмент мозкового натрійуретичного пептиду; NYHA = Нью-Йоркська асоціація серця; ОМТ (OMT) = оптимальна медикаментозна терапія; ФШ (VF) = фібриляція шлуночків; ШТ (VT) = шлункова тахікардія.
aСимптоматичний = II-IV клас за NYHA. b СНзнФВ (HFrEF) = ФВЛШ (LVEF), 40%. CЯкщо інгібітор АПФ не переноситься/протипоказаний, застосовуйте БРА. dЯкщо антагоніст МР не переноситься/протипоказаний, необхідно застосовувати БРА. e При госпіталізаціїу зв'язку з СН на протязі останніх 6-ти місяців або при підвищенні рівня натрійуретичного пептиду (МНП . 250 пг/мл або NTproBNP . 500 пг/мл для чоловіків і 750 пг/мл для жінок). fПри підвищенні рівня натрійуретичних пептидів в плазмі крові (МНП ≥ 150 пг/мл або NT-proBNP в плазмі крові ≥ 600 пг/мл, або якщо 12 місяців госпіталізації в зв'язку з СН МНП в плазмі крові ≥ 100 пг/мг або NT-proBNP в плазмі крові ≥ 400 пг/мл). gПри дозах, еквівалентних 10 мг еналаприлу 2 рази на день. h При госпіталізації в зв'язку з СН на протязі минулого року. iСРТ рекомендується якщо QRS ≥ 130мс і БЛНПГ (при синусовому ритмі). iСРТ слід/може розглядатися  якщо QRS ≥ 130 мс за відсутності БЛНПГ (при синусовому ритмі) або для пацієнтів при ФП  за умови, що стратегія для забезпечення захоплення двох шлуночків на місці  (індивідуалізоване рішення). Додаткову інформацію див. в Розділах 7 і 8 і на відповідних веб-сторінках

Дані рекомендації базуються на переконливих доказах при аналізі ряду клінічних досліджень  за участі пацієнтів з СНзнФВ, у яких було показано зниження кількості госпіталізацій і смертності при застосуванні  ІАПФ, БРА, бета-адреноблокаторів і АМР (антагоністи мінералокортикоїдного рецептору) (Таблиця 6). В рамках даних основних досліджень були проведені безліч мета-аналізів, що об'єднали дані тисяч пацієнтів, вони були завершені і підтвердили користь даних препаратів. Основні дослідження за допомогою ІАПФ включають дослідження дисфункції лівого шлуночка (SOLVD)-Treatment, дослідження SOLVD-Prevention, дослідження ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival) і дослідження CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study), кожне з яких продемонструвало значне зниження смертності при лікуванні за допомогою ІАПФ, доданих до традиційного лікування (діуретик і дігоксин).4 Ключові дослідження з майже 9000 пацієнтів з ХСН, що продемонстрували зниження смертності і кількості госпіталізацій при застосуванні бета-адреноблокатора, доданого до  ІАПФ чи БРА, включали: дослідження CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II); дослідження COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival); і дослідження MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure). Смертність була знижена на приблизно 34% в кожному дослідженні.4

Таблиця 6. Медикаментозна терапія СНзнФВ: величина результату в ключових дослідженнях3

Лікарський засіб

Відносне зниження ризику (ВЗР)

 

 

 

ВЗН: Смертність

ВЗН: Госпіталізація

 

 

ІАПФ/БРА

17%

31%

 

 

 

Бета-адреноблокатор

34%

41%

 

 

 

Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів

30%

35%

ІАПФ (ACEI) = інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту; БРА (ARB)= блокатор рецепторів ангіотензину ІІ.

 

Згідно з недавніми рекомендаціями NHFA, для пацієнтів з гіпертонією і ХСН, рекомендуються ІАПФ і вибрані бета-адреноблокатори, такі як карведилол, бізопролол, метопролол, небіволол. БРА рекомендуються для пацієнтів, які не переносять ІАПФ.23

Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) є значно пізнішим доповненням до лікування ХСН. Основні дослідження, які встановили ефективність додавання АМП до традиційної терапії, включали дослідження RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) в 1999р., дослідження EPHESUS (the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) в 2003р. та дослідження EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) в 2011р. В дослідженні  RALES, 1663 пацієнтів з ХСН III або IV класу за NYHA і ФВЛШ ≤35%, які проходили лікування за допомогою  ІАПФ (при переносимості) і петльового діуретика, були рандомізовані для приймання 25 мг спіронолактону один раз на день або плацебо, і в той же час продовжували свою базову терапію.24 Доза спіронолактону могла могла збільшуватися (до 50 мг), якщо спостерігався позитивний результат, і знижуватися (до 25 мг кожного наступного дня) якщо розвивалися симптоми гіперкаліємії. Первинною кінцевою точкою дослідження RALES була смерть з любої причини; вторинні кінцеві точки включали смерть через ССЗ, госпіталізацію в зв'язку з ССЗ, комбіновану кінцеву точку (смерть або госпіталізацію у зв'язку з ССЗ) і зміну класу  за NYHA.24 При середньому періоді спостереження 24 місяці, лікування за допомогою спіронолактону порівняно з плацебо призводило до зниження загальної смертності на 30%, а смертність від ССЗ на 31%; дані два зниження були значними (кожен, P<0.001).24 Значні зниження кількості госпіталізацій в зв'язку з ССЗ і комбінованої кінцевої точки також спостерігалися при застосування спіронолактону, порівняно з плацебо (усі, P<0.001).24

В дослідженні  EPHESUS вивчався Еплеренон, АМР, який селективно блокує мінералокортикоїдний рецептор без блокування  інших стероїдних рецепторів. Це багатоцентрове міжнародне дослідження включало 6642 пацієнтів, які перенесли гострий ІМ на протязі від 3 до 14 днів включення в дослідження, мали ФВЛШ ≤40%, і які мали задокументований діагноз серцевої недостатності. Всі пацієнти отримували оптимальну терапію (наприклад, ІАПФ або БРА, бета-адреноблоктор і діуретики), і більшість також отримувала реперфузійну терапію. Вони були рандомізовані для приймання  25 мг еплеренону на день (перші 4 тижні, потім 50 мг на день) або плацебо. Дозування еплеренону було знижене або перерване у випадку виникнення гіперкаліємії.25 Первинними кінцевими точками дослідження був час до смерті з будь-якої причини і комбінована кінцева точка смерті з СС причин, або перша госпіталізація через СС ускладнення. Вторинні кінцеві точки включали смерть з СС причин та смерть з будь-якої причини або будь-яку госпіталізацію.25 Середній період спостереження становив 16 місяців. В первинних кінцевих точках спостерігалося зниження смерті з будь-якої причини на 15% (P = 0.008) і зниження смерті з СС причин/кількості госпіталізацій через СС ускладнення на 13% (P = 0.002) шляхом лікування за допомогою еплеренону. Помітними були також значні зниження смерті через ССЗ, зумовлені значними зниженнями раптової серцевої смерті. Лікування за допомогою еплеренону також призвело до значно меншої кількості госпіталізацій в зв'язку з ХСН. Лікування за допомогою еплеренону значно покращило зниження смертності незалежно від статі і віку пацієнта, базової ФВЛШ чи  базової терапії.25

Зовсім недавно, дослідження EMPHASIS-HF продемонструвало ефективність терапії за допомогою еплеренону у зниженні захворюваності і смертності серед пацієнтів з систолічною ХСН II класу за NYHA. Дане дослідження включало 2737 пацієнтів віком від 55 років,  які мали симптоми ІІ класу за NYHA, ФВЛШ ≤30% (або від 31% до <35% з тривалістю QRS <130 мс), і проходили лікування за допомогою ІАПФ і/або БРА і бета-адреноблокаторів. Пацієнти були рандомізовані і застосовували додатково 25 мг еплеренону на день (4 тижні, після цього 50 мг на день) або плацебо до застосовної базової терапії. 25 мг через день  застосовувалися пацієнтам з рШКФ (розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації) >30 але <49 мл/хв./1.73м2).26 Первинною кінцевою точкою була комбінація смерті з СС причин або першої госпіталізації в зв'язку з ХСН. Вторинні кінцеві точки включали смерть з будь-яких причин, смерть з СС причин, госпіталізацію з будь-яких причин і госпіталізацію через серцеву недостатність. Середній період спостереження становив 21 місяць.26 Лікування за допомогою еплеренону призвело до значного зниження в усіх кінцевих точках: зниження первинного результату на 37% (P<0.001), зниження смерті з будь-яких причин (P = 0.008) і смерті з СС причин (P = 0.01) на 24% , зниження кількості госпіталізацій з будь-яких причин на 23% і  зниження кількості госпіталізацій через серцеву недостатність (кожна, P<0.001) на 42%.26 Слід відмітити, що лікування за допомогою еплеренону знизило захворюваність і смертність незалежно від віку і статі пацієнта, базової ФВЛШ, анамнезу цукрового діабету чи гіпертонії, базової терапії чи регіону походження.26

Два недавні мета-аналізи вивчали дані, що підтримують застосування АМР для лікування пацієнтів з ХСН і з симптомами від легкої до помірної вираженості. Перші, опубліковані в 2012р.,  аналізували дані 14 досліджень за участі 1575 пацієнтів з Європи, Японії, Сполучених Штатів та Ірану. Пацієнти мали середню функціональну класифікацію II-III за NYHA, і більшість з них отримували базову терапію за допомогою бета-адреноблокатора плюс ІАПФ чи БРА. Даний аналіз встановив значне покращення ФВЛШ при застосуванні АМР, з різницею середніх між терапевтичною і контрольною групами 3.2% (95% довірчий інтервал [ДІ]: 1.4-2.7; P<0.001).27 Даний аналіз також продемонстрував значне покращення симптомів і функції, виміряне за допомого функціональної класифікації NYHA, шляхом лікування за допомогою АМР (P = 0.001).27 Другий мета-аналіз, опублікований в 2013р., аналізував дані з 8 досліджень за участі 3929 пацієнтів з ХСН. В мета-аналізі виникли значні покращення ФВЛШ, кінцево-діастолічного об'єму і кінцево-систолічного об'єму ЛШ, маси ЛШ і інші кінцеві точки. Проте, додавання терапії за допомогою АМР було пов'язане з додатковими негативними наслідками, включаючи гіперкаліємію і збільшення креатиніну сироватки крові.28 Разом  дані цих плацебо-контрольованих досліджень і мета-аналізів показують, що додавання АМР до застосовної медикаментозної терапії  надає додаткову перевагу в зниженні смертності  і кількості госпіталізацій, а також покращену функцію для пацієнтів з ХСН,  з симптомами від легкої до помірної вираженості. Мета-аналіз, опублікований в 2011р. За участю 223,313 пацієнтів, показав, що діуретики є найефективнішим класом лікарських засобів для профілактики серцевої недостатності.23

Дотримання медикаментозної терапії згідно рекомендацій є  недостатнім. Серед країн у всьому світі з низьким і середнім рівнем, 69% пацієнтів з ХСН застосовують діуретики, 57% ІАПФ, 34% бета-адреноблокатори і 32% АМР. Застосування ІАПФ (70%) і  АМР (46%) найвище в Африці, а застосування бета-адреноблокаторів  найвище в східному регіоні Середземного моря (49%); застосування ІАПФ  (31%) і АМР (15%) найнижче в Південно-Східній Азії, а застосування бета-адреноблокаторів найнижче в Африці.20 Недавнє тривалие реєстрове дослідження серцевої недостатності ЄТК показало, що з 4792 пацієнтів з ХСН і зниженою ФВ CHF (≤45%) 92.2% лікувалися за допомогою ІАПФ/БРА, 92.7% - бета-адреноблокаторів, 67% - АМР і 84.3% -  діуретиків.29

Лікування СНзбФВ

Для пацієнтів з СНзбФВ, які представляють приблизно половину пацієнтів з клінічною ХСН, ефективна терапія залишається важко досяжною.3,4 Дані пацієнти потребують медичної допомоги, відмінної  від допомоги для пацієнтів з СНзбФВ. Існує менша кількість досліджень за участі даних пацієнтів і результати неоднозначні. Зведений аналіз даних пацієнтів проводився на основі наступних 3-х основних досліджень : 1) дослідження CHARM-Preserved (Candesartan in Patients with Chronic Heart Failure and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction); 2) дослідження – PRESERVE (Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction); і 3) дослідження PEP-CHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure). Результати виявили, що пригнічення ренін-ангіотензивної системи (РАС) не було пов'язано зі зниженням кількості госпіталізацій чи смертності.30 При цьому, рекомендоване лікування для пацієнтів з СНзбФВ включає контроль гіпертензії за допомогою інгібіторів РАС або бета-адреноблокаторів, діуретиків для зменшення явищ застою, а також лікування фібриляції передсердь і ішемічної хвороби серця (наприклад, за допомогою реваскуляризації) при їх наявності.3

Таблиця 7: В таблиці нижче перелічені рекомендації щодо лікування пацієнтів з серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду, а також із серцевою недостатністю із середньою фракцією викиду15

Рекомендації

Клас рекомендації

Рівень доказовості

Рекомендується проводити скрінінг пацієнтів з СНзбФВ або СНсФВ на супутні як серцево-судинні захворювання, так і інші захворювання, які, при їх наявності, слід лікувати за умови, що існують безпечні і ефективні втручання для покращення симптомів, здоров'я та/або прогнозу

I

C

Діуретики рекомендуються для пацієнтів з застоєм з СНзбФВ або СНсФВ, щоб  частково зняти симптоматику

I

B

Нефармакологічні втручання

Пацієнти з ХСН отримують позитивні результати від комплексної програми лікування захворювання, яка включає багатопрофільне спостереження після встановленого первинного діагнозу чи госпіталізації, санітарно-просвітницьку роботу щодо їхнього захворювання, стратегії самодопомоги, зміни режиму харчування, надання соціально-психологічної допомоги і інші нефармакологічні втручання.3,4 Оскільки в раціон населення входить високий рівень натрію,  зниження поглинання натрію є слушною рекомендацією для пацієнтів з ХСН і може знизити вираженість симптомів застою або зменшити прояви гіпертензії. За допомогою застосування інгібіторів РААС потрібно попіклуватися, щоб калій не замінив натрій, що може підвищити ризик гіперкаліємії,. Більше того, дані на підтримку конкретних обмежень щодо споживання неоднозначні.3 Фізична підготовка і кардіореабілітація також можуть допомогти поегшити симптоми. В цілому, обидва варіанти безпечні, якщо контролюються з самого початку, і можуть покращити функціональний стан і ЯЖПЗ.3 Інші аспекти здоров'я пацієнтів, які повинні бути врегульовані, включають нормалізацію сну і психологічні питання – особливо при наявності депресії і почуття безпорадності.4

Профілактика ХСН у пацієнтів з високим ризиком (Стадії A-B за ФАКК/ААС)

Пацієнти, які піддаються високому ризику ХСН (наприклад, стадії A-B за ФАКК/ААС) можуть отримати позитивні результати від лікування з метою модифікації факторів ризику і запобігання прогресуванню до клінічно вираженої ХСН.3 Всі пацієнти можуть отримати позитивні результати внаслідок глобального управління ризиками стосовно контролю гіпертензії, гіперглікемії (при наявності), ішемічної хвороби та в питанні зміни інших факторів ризику, таких як надмірна вага чи ожиріння. Багато одних і тих же препаратів, які використовуються для лікування явно вираженої ХСН, відіграють профілактичну роль, якщо вони використовуються завчасно. Мета-аналіз, який включав дані з 31 дослідження за участі 225,764 пацієнтів, виявив, що зниження АТ було пов'язане зі зниженням ризику ХСН. Зниження систолічного АТ на 5 мм рт. ст. було пов'язане з зниженням ризику (P<0.001) на 24%. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і БРА значно знизили ризик ХСН порівняно з плацебо і з застосуванням  блокаторів кальцієвих каналів.31

Оптимальне лікування гіпертонії може знизити ХСН приблизно на 50%. Для пацієнтів з наявністю доказаної вади серця від ІМ чи зниженої фракції викиду, але у яких поки що відсутня симптоматика ХСЗ, для профілактики прогресування ХСН рекомендується застосування ІАПФ або БРА, бета-адреноблокаторів і статинів.3

 

Висновки

 

Очікується, що кількість людей  у всьому світі, які страждають на ХСН, буде зростати, оскільки населення старіє і сільське населення стає більш урбанізованим. Хронічна серцева недостатність має негативний вплив на окремих осіб і суспільство в питаннях госпіталізації, втрати продуктивності, низької ЯЖ і передчасної смерті. ХСН виникає внаслідок занворювань серця, і хоча деякі пацієнти мають вади серця, у більшості ХСН розвивається після багатьох років страждання на ССЗ, пов'язаного з гіпертензією і атеросклерозом. Управління даними факторами ризику, а також лікування ожиріння і цукрового діабету, можуть знизити ризик розвитку клінічно вираженої ХСН. При розвитку симптоматичної ХСН у пацієнтів,  рекомендованими є наступні медикаментозні засоби: ІАПФ або БРА, бета-адреноблоктори і АМР. Важливо відмітити, що дані лікувальні методи показані для зниження смертності і госпіталізації серед пацієнтів з ХСН зі зниженою фракцією викиду (СНзнФВ).

WUKLIP2616091

 

Література

 

1. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P, Norrving B, editors. World Health Organization, Geneva 2011. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241564373_eng.pdf?ua=1. Accessed August 30, 2014.

2. Laslett LJ, Alagona P Jr, Clark BA III, et al. The worldwide environment of cardiovascular disease: prevalence, diagnosis, therapy, and policy issues. A report from the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2012;60(25 suppl S):S1-S49.

3.Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA CHF Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American  Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;128:e240-e327.

4. McMurray JJV, Adamopoulos S, Anker SD, et al, for the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA). ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure. 2012. Eur Heart J. 2012;33:1787-1847.

5. Mahmood SS, Wang TJ. The epidemiology of congestive heart failure: contributions from the Framingham Heart Study. Global Heart. 2013;8(1):77-82.

6. Centers for Disease Control and Prevention. Heart failure fact sheet. http://www.cdc.gov/dhdsp/data_statistics/fact_sheets/fs_heart_failure.htm.   Accessed August 19, 2014.

7. Cook C, Cole G, Asaria P, Jabbour R, Francis DP. The annual global economic burden of heart failure. Int J Cardiol. 2014;171(3):368-376.

8. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2014;129:399-410.

9. Murray-Thomas T, Cowie MR. Epidemiology and clinical aspects of congestive heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4(3):131-136.

10. Ambrosy AP, Fonarow GC, Butler J, et al. The global health and economic burden of hospitalizations for heart failure: lessons learned from hospitalized heart failure registries. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 1;63(12):1123-1133.

11. Smith JJ, Levine HJ. Systolic dysfunction of the ventricle in congestive heart failure: pathophysiology, diagnosis, and therapy. Congest Heart Fail. 1999;5(1):10-26.

12. Lloyd-Jones DM. The risk of congestive heart failure: sobering lessons from the Framingham Heart Study. Curr Cardiol Rep. 2001;3(3):184-190.

13. Visser FC. Congestive heart failure: pathophysiology and management with special reference to systemic hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;18(suppl 4):S8-S11.

14. MacRae CA. The genetics of congestive heart failure. Heart Fail Clin. 2010;6(2):223-230.

15. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891-975.

16. Komamura K. Similarities and differences between the pathogenesis and pathophysiology of diastolic and systolic heart failure. Cardiol Res Pract. 2013;824135.

17. Savino JA III, Kosmas CE, Wagman G, Vittorio TJ. Evolution of the chronic congestive heart failure paradigm. Cardiol Rev. 2013;21(3):121-126.

18. Khatibzadeh S, Farzadfar F, Oliver J, Ezzati M, Moran A. Worldwide risk factors for heart failure: a systematic review and pooled analysis. Int J Cardiol. 2013;168(2):1186-1194.

19. Callendar T, Woodward M, Roth G, et al. Heart failure care in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2014;11(8):e1001699.

20. Cowie MR, Wood DA, Coats AJS, et al. Incidence and aetiology of heart failure: a population-based study. Eur Heart J. 1999;20:421-428.

21. Kannel WB. Incidence and epidemiology of heart failure. Heart Fail Rev. 2000;5(2):167-173.

22. Zarrinkoub R, Wettermark B, Wändell P, et al. The epidemiology of heart failure, based on data for 2.1 million inhabitants in Sweden. Eur J Heart Fail. 2013;15(9):995-1002.

23. National Heart Foundation of Australia. Guideline for The Diagnosis and Management of Hypertension in Adults – 2016. Australia; 2016:1-74.

24. Piepoli M., Hoes AW, Agewell S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81.

25. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341(10):709-717.

26. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al, for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348(14):1309-1321.

27. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al, for the EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1):11-21.

28. Phelan D, Thavendiranathan P, Collier P, Marwick TH. Aldosterone antagonists improve ejection fraction and functional capacity independently of functional class: a meta-analysis of randomised controlled trials. Heart. 2012;98(23):1693-1700.

29. Zhang L, Zhang S, Jiang H, et al. Effects of statin therapy on inflammatory markers in chronic heart failure: a meta- analysis of randomized controlled trials. Arch Med Res. 2010;41(6):464-471.

30. Maggioni AP, Anker SD, Dahlström U, et al. Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2013 Oct;15(10):1173-1184.

31. Shah RV, Desai AS, Givertz MM. The effect of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and hospitalization in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis. J Card Fail. 2010;16(3):260-267.

32. Verdecchia P, Angeli F, Cavallini C, et al. Blood pressure reduction and renin-angiotensin system inhibition for prevention of congestive heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J. 2009;30(6):679-688.