Skip directly to content

Хронічна ниркова недостатніть (ХНН) та серцево-судинні захворювання

Вступ

Патофізіологія

Епідеміологія

Рекомендації

Висновки

Література

 

Хронічна  ниркова недостатність (ХНН) тісно пов'язані з серцево-судинними хворобами (ССХ),  обидві категорії захворювань мають спільні ризики, такі як  гіпертенія та діабет.  Наявність артеріальної гіпертензії та цукрового діабету може призвести до зниження функції нирок, а зниження функції нирок сприяє  розвитку гіпертензії. Більше того дисліпідемія, наявність якої характерна для даної популяції пацієнтів, погіршує перебіг ХНН та ССХ. Адекватне лікування гіпертензії та дисліпідемії є ключевою умовою для терапїї ХНН і успішного зниження серцево-судинної захворюваності та смертності.

Терапевтичні рекомендації, розроблені на основі численних міжнародних  експертних організацій, які рекомендують контролювати гіпертензію за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА), а також зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) застосуванням статинів. Рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), в які включені тисячі пацієнтів довели, що контроль гіпертензії інгібіторами АПФ та БРА є важливим аспектом в лікуванні ССХ та ХНН. Крім того інші рандомізовані дослідження вивчають ефект статинів, а саме зниження ЛПНЩ для покращення стану при ССХ та ХНН. У пацієнтів з ХНН, які приймали статини, було доведено зменшення ризику розвитку серцево-судинної симптоматики на 28%.

 

Вступ

 

Хронічна ниркова недостатність (ХНН) має різноманітну етіологію, але з рештою у даній когорті пацієнтів призводить до виникнення серцево-судинних хвороб (ССХ).  Не дивлячись на виснажливу дію ХНН на організм, смертність дуже часто обумовлена серцево-судинними ускладненнями, а не кінцевою стадією хронічної недостатності нирок (ХНН). Для хворих з легкою до помірної стадії ХНН  смертність більше пов‘язана з серцево-судинними ускладненнями ніж із нирковою недостатністю та було клінічно доведено, що ризик розвитку серцево-судинних хвороб зростає з наявністю ХНН.1,2,3,4

Добре відомо, що існує тісний взаємозв'язок між цукровим діабетом, гіпертензією і ХНН. Крім того діабет та гіпертензія є факторами ризику серцево-судинних захворювань. Існує певний взаємозвязок між ХНН та гіпертензією,  артеріальна гіпертензія сприяє розвитку ХНН, а ХНН в свою чергу сприяє розвитку гіпертензії. Пошкодження нирок може призвести до підвищення артеріального тиску (АТ) та як наслідок призвести до гіпертензії і, в подальшому, гіпертензія може призвести до пошкодження нирок.1,2 Такий тісний взаємозв'язок між артеріальною гіпертензією та ХНН дає можливість полегшити перебіг обох захворювань шляхом контролю гіпертензії.

Дисліпідемия також є ознакою ХНН ​​і ССХ  та лікування є додатковим  терапевтичним напрямком в лікуванні ХНН та ССХ. Проте взаємозвязок між дисліпідемією та ХНН досить дискутабельний; деякі дослідники вважають що дисліпідемія сприяє прогресуванню ХНН а інші вважають, що дисліпідемія є наслідком ХНН. 4,5  В деяких дослідженнях комплексної терапїї ХНН і ССХ лікування дисліпідемії призводило до покращення результатів у хворих з хронічною нирковою недостатністю, особливо на ранніх стадіях ХНН, або мало нейтральний ефект по відношенню до серцево-судинних ускладнень. Інші дослідження показують, що деякі статини, такі як аторвастатин, можуть поліпшити результати за рахунок зменшення протеїнурії, тоді як інші статини можуть фактично сприяти зниженню функцїї нирок.4,5,6  Подальші дослідження необхідні для вирішення данної клінічної задачи. Кілька великих досліджень показали, що незалежно від ознак поліпшення функції нирок, статини можуть зменшити наслідки ХНН шляхом зниження ймовірності ХНН подій. ALLIANCE дослідженням доведено, що  у пацієнтів, які не перебувають на діалізі, статини зменшили кількість  перших ССХ подій на 28% у пацієнтів з ХНН. 7

Взаємозалежність між лікуванням дисліпідемії у хворих з ХНН та серцево-судинними ускладненнями вимагає подальшого дослідження, для розуміння всіх факторів, які впливають на розвиток серцево-судинних захворювань.4

 

Патофізіологія

 

Основними причинами ХНН є цукровий діабет та гіпертензія; однак будь-який чинник, який призводить до пошкодження нирок може призвести до виникнення хронічної ниркової недостатності, наприклад гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, тривала обструкція сечових шляхів, рецидивні інфекції нирок і спадкові генетичні розлади, такі як полікістоз нирок, хвороба Фабрі та атиповий гемолітично-уремічний синдром. 8,9,10,11,12  Пошкодження вісцеральних епітеліальних клітин клубочків (подоцітів) призводить до виникнення кількох шкідливих ефектів, в тому числі до втрати білків, що викликає протеїнурію, яка є спільним результатом порушення функції нирок, пов'язаної з різними етіологічними факторами ХНН13. Крім того пошкодження мезангіальних клітин в клубочках є передбачуваним ефектом гіперглікемії у хворих на цукровий діабет та сприяє виникненню діабетичній нефропатїї.14

Через відмінності етіології ХНН, стан захворювання визначається рівнем пошкодження структури нирок та функціональним станом, а не за патологічним фактором. Згідно даних Національного Фонду Нирки США (NKF) критерієм визначення ХНН є порушення структури нирок або їх функції, що триває протягом більше 3 місяців15. Термінальною стадією ХНН вважається стан при якому функціональний стан нирок не дозволяє пацієнту підтримувати життя без діалізу або трансплантації нирок (стадія 5). 16 ХНН також класифікується по етіологічним факторам, швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), а також наявності альбумінурії. NKF оновила класифікацію на основі ШКФ, яка включає наявність альбумінурії. Нова класифікація продемонстрована на малюнку 1. Виходячи з цих критеріїв, людина з наявність від невеликого до помірного зниженням ШКФ, при наявності значно підвищеного рівня альбумінурії може бути в категорїї високого ризику ХНН.15

CKD=chronic kidney disease; GFR=granulocyte filtration rate; ХНПГРЛ=Хвороби нирок: покращення глобальних результатів лікування (KDIGO)

Малюнок 1. Прогноз ХНН за показником рШКФ і категорія альбумінурії: ХНПГРЛ 2012.15

Є декілька різних формул для підрахунку очікуваної швидкості клубочкової фільтрації. Серед них є формули, які базуються на рівні креатинину, такі як Cockroft-Gault  та MDRD, Mayo Clinic та CKD-EPI. Інші формули побудовані в залежності від рівня цистатину С (CKD-EPI Cys) або від рівню цистатину та креатиніну (CKD-EPI mix) .17,18  Ці формули дозволяють достатньо точно визначити ІІІ стадію ХНН, критерієм якої є швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1.73 м2. Було проведено дослідження щодо точності визначення ІІІ стадії ХНН за допомогою вище перерахованих формул. Як результат різниця визначення ІІІ стадії ХНН між цими чотирма формулами складає 5-13%. Формули, що обчислюються за рівнем креатиніну відносять вдвічі більше пацієнтів до ІІІ стадії ХНН, ніж формули, що базуються на рівні цистатину.18

Є пряма залежність між ХНН та ССХ. Пацієнти з ХНН, що проходять гемодіаліз мають більший ризик розвитку ускладнень ССХ. Якщо у пацієнтів з ХНН розвиваються ускладнення ССХ, їх відносять до 4 групи кардіо-ренального синдрому, або хронічного рено-кардіального синдрому. Даний рено-кардіальний синдром може включати в себе ураження коронарних та захворювання периферичних артерій (ЗПА), фібриляцію передсердь (ФП), інсульт, застійну серцеву недостатність (ЗСН), гострий інфаркт міокарду (ГІМ) та синдром раптової коронарної смерті (СРКС). ).19  Патофізіологчні процеси безпосередньо впливають на результати при серцево-судинних захворюваннях. Наявність мікроальбумінурії та зниження ШКФ вважаються незалежними предикторами ССХ ускладнень та смертності. 20 Крім того,  пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань часто мають супутню ХНН; 35% людей, які страждають на гіпертензію та знаходяться в групі високого ризику серцево-судинних захворювань мають ШКФ <60 мл / хв / 1,73 м2.2 Прогресуюче зниження функції нирок також викликає невпорядковану активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) та активацію симпатичної нервової системи, порушується гомеостаз для натрію / води / калію (електролітно-водний баланс), виникає анемія, недостатність вітаміну D, порушення кісткового та мінерального обміну, а також виникає уремія та відбувається накопичення токсинів. Всі ці наслідки ХНН можуть збільшити ризик для ССХ.19  Малюнок 2 ілюструє континуум ХНН та ССХ прогресїї. 22

Малюнок 2. Послідовність кардіоренального пошкодження. На ранніх стадіях патогенезу кардіоренального пошкодження присутні тільки серцево-судинні фактори ризику. Вдається запобігти ураженню органів-мішеней зі зменшенням частоти інфаркту міокарда та інсульту при належному контролі за артеріальним тиском та управлінням іншими  факторами ризику. По мірі прогресування  ураження органів-мішеней з’являються мікроальбумінурія та гіпертрофія лівого шлуночка, що призводить до несприятливих наслідків. Заключний етап континууму характеризується явними клінічними проявами серцево-судинних захворювань, занедбаною стадією ниркової хвороби або обох та характеризується виникненням загострень ССХ або прогресуванням до термінальної стадії ниркової хвороби.22

ХНН, ССХ та гіпертензія пов‘язані з системою РААС (Малюнок 3). Активація системи РААС безпосередньо підвищує АТ через підсилення тонусу периферичних кровоносних судин. Це досягається за рахунок конверсії ангіотензиногена в ангіотензин I за допомогою реніну потім при участі ангіотензін перетворюючого ферменту ангіотензин I перетворюється в ангіотензин II. Ангіотензин II активує АТ 1, викликаючи вазоконстрикцію, продукцію альдостерону і секрецію вазопресину (антидіуретичний гормон).

Коли система РААС належним чином не функціонує то у випадку існування ХНН відбувається прогресування гіпертензії. На додаток до безпосередньої дії, що призводить до гіпертензії, активація РААС збільшує силу факторів, які викликають інтерстиціальний фіброз, який, як було показано, призводить до відхилень у структурі ендотелію судин. Крім того збільшення альдостерону має шкідливий вплив на серцево-судинний ендотелій. 19,23

ACE=angiotensin-converting enzyme; ANF=atrial natriuretic factor; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system.

Малюнок 3. RAAS activation.

У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю також збільшється активність симпатичної нервової системи, що призводить до підвищення рівня ангіотензину II, вазоконстрикції та гіпертензїї. 24  Джерелом підвищеної активності симпатичної нервової системи можуть бути ураження нирок. Дослідження на тваринах показали, що денервация нирок знижує активність симпатичної нервової системи, знижує АТ, а також поліпшує функціональний стан нирки. 24 Дослідження у пацієнтів після трансплантації показали зниження симпатичної активності, після виконання двосторонньої нефректомїї на додаток до імплантацїї нирки донора, в результаті чого підтверджено той факт, що нирки з наявністю захворювання можуть бути джерелом  активації симпатичної нервової системи та призводити до прогресування гіпертензїї. 24 Фармакологічні втручання, які пригнічують активність РААС, також знижували симпатичну активність, що дозволяє припустити позитивний вплив даних фармокологічних засобів на ХНН. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА) рекомендовані  для зниження симпатичної активності та зниження АТ. 24 Більш детально супресивні ефекти ІАПФ та БРА на РААС будуть розкриті у лікувальних рекомендаціях.

Пацієнти з діабетом схильні до підвищеного ризику ХНН та ССХ в зв'язку з мікро- та макросудинними ускладненнями при цьому захворюванні. 25 У пацієнтів з цукровим діабетом  більш ймовірне виникнення гіпертензії аж до розвитку ХНН; гіперглікемія може ініціювати виникнення клубочкових аномалій, які сприяють виникненню протеїнурїї та  зниженню клубочкової фільтрації. Якщо вчасно не лікувати зниження клубочкової функції та гіпертензію ці процеси здатні ще більше посилити дисфункцію нирок і збільшити ризик СС патології. 25

Пацієнти з ХНН, включають хворих на цукровий діабет, що з найбільшою вірогідністю мають дисліпідемію, яка збільшує ризик серцево-судинних захворювань. У хворих на цукровий діабет спостерігається високий рівень тригліцеридів та низький рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), що пов'язано з мікроальбумінурією / макроальбумінурією та відповідно підвищенням рівня креатиніну в сироватці крові. 25 Підвищений ризик серцево-судинних захворювань в поєднанні зі змінами рівнів тригліцеридів та ЛПВЩ є характерними особливостями хворих на ХНН без діабету. У даної когорти пацієнтів може бути підвищений рівень ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), але підвищення рівня тригліцеридів та зниження ЛПВЩ є більш характерними рисами ХНН. Аналіз атеросклеротичних бляшок у хворих із ХНН дозволив виявити відмінність між пацієнтами з або без ХНН. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю атеросклеротичні бляшки більш дифузні та з більшою кількістю включень кальцію (кальцинатів).26  Збільшення тригліцеридів та зменшення ЛПВЩ призводять до появи патологічних ліпопротеїнів, які є більш атерогенними, тим самим збільшуючи запальні процеси та  створючи умови для виникнення оксидантного стресу. Останній в свою чергу підвищує ризик серцевого нападу.26

 

Епідеміологія

 

Основними факторами ризику ХНН у всьому світі є цукровий діабет і гіпертензія. Інші фактори ризику включають старший вік (>65 років, ШКФ знижується з віком), сімейний анамнез ХНН, вплив токсичних ниркових препаратів, хронічні інфекції сечових шляхів, конкретні види раку і расову приналежність.27 В сполучених Штатах Америки в афроамериканців і корінних американців частота ТХНН приблизно в 2.5 і 1.5 рази вища, відповідно, порівняно з білими людьми.28 Латиноамериканське походження також є основним фактором ризику ХНН.29 Демографічні дані щодо ХНН відрізняються у всьому світі; наприклад, в Індії середній вік Стадії 3 ХНН становить 51 рок, але в Китаї він вищий – 63.6 років. Інший приклад різних демографічних даних знайдений в країнах Африки на південь від Сахари, де люди віком від  20 до 50 років мають ризик розвитку ХНН в зв'язку з гіпертензією і гломерулонефритом.8 В розвинених країнах  і  країнах третього світу, бідність також передбачає несприятливий прогноз щодо розвитку ХНН і ТХНН. В даних ситуаціях, регіональні умови, такі як наявність токсинів навколишнього середовища і погане водопостачання, є головними факторами ризику розвитку ХНН. У розвинених країнах, бідність сприяє розвитку ХНН в зв'язку з загальним недостатнім рівнем лікування інших пов'язаних з хворобою ризиків ХНН, таких як цукровий діабет і гіпертензія.8,30

За оцінкою, поширеність ХНН у світі становить від 8% до 16%, і приблизно 10% в західних країнах. Розбіжність в оцінках пов'язана з важкістю точного визначення поширеності ХНН.8,18 У всьому світі ХНН недостатньо розпізнана, навіть в розвинених країнах.31 Розбіжність наявна навіть при визначенні ХНН на основі методу розрахункової ШКФ (швидкості клубочкової фільтрації), що використовується для визначення функції нирок.18,32

Більшість оцінок частоти і поширеності ХНН є недостовірними, оскільки ХНН буває рідко діагностована і методи визначення рШКФ відрізняються. Незважаючи на наявність даних щодо ранньої стадії розвитку ХНН з різних частин світу, існує декілька спотворюючих факторів їх тлумачення, включаючи неоднорідність населення, точність методів визначення ШКФ і наявність протеїнурії, а також поодинокі вимірювання, а не тривалі виявлення патології.8 За оцінками, 80%-90% випадків ХНН,  це ХНН на ранній стадії, що робить точну оцінку загальної кількості випадків, ще більше невідповідною.8 Однак, для тих, хто зазнає ТХНН були надані глобальні і регіональні оцінки. Малюнки 4a і 4b показують розрахункову частоту і поширеність ТХНН у всьому світі.8

Найімовірніше, нижча кількість випадків ТХНН - у бідних країнах, що розвиваються, пояснюється відсутністю звітності і меншою кількістю наявних центрів для лікування  ТХНН. Тенденції до підвищення в інших країнах відображають демографічні дані, що  модифікуються, такі як збільшення кількості людей похилого віку, а також високий показник факторів ризику ХНН (наприклад, гіпертензія). 8

 

SLANH=Латиноамериканське товариство з нефрології і гіпертензії (Latin American Society of Nephrology and Hypertension).

Малюнки 4a і 4b. Річні показники частоти (a) і поширеності (b) термінальної стадії хронічної ниркової недостатності. 8

За оцінками, кількість людей  в Сполучених Штатах з повідомленою ХНН становить приблизно 10% дорослих, або близько 20 мільйонів людей. Це приблизно кожній третій дорослий з цукровим діабетом і кожний п'ятий з гіпертензією.16 В Сполучених Штатах частота ХНН зростає з 2000р. в осіб віком ≥65 років, тоді як частота ХНН в молодших пацієнтів залишилася незмінною – 0.5%. Як і слід було очікувати, із збільшенням частоти, у старших пацієнтів також зростає поширеність цього захворювання. Згідно з дослідженням Національної програми перевірки здоров'я і харчування NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), поширеність 3 стадії ХНН підвищилася з 18.8% до 24.5% в людей віком ≥60 років, і як у випадку з частотою, поширеність залишилася відносно незмінною у молодших людей (Малюнок 5).28

ХНН=хронічна ниркова недостатність; NHANES=Національна програма перевірки здоров'я і харчування (National Health and Nutrition Examination Survey).

Малюнок 5. Відсоток населення з 3 стадією ХНН за віковою групою. 28

В країнах, що розвиваються, доступ до терапевтичного лікування і замісної ниркової терапії низький, що сприяє високому показнику смертності від ХНН і ССЗ. Недостатне не лише лікування ХНН, а й лікування цукрового діабету і ССЗ. В країнах, що розвиваються, замісну ниркову терапію (ЗНТ), яка включає гемодіаліз, гемофільтрацію, перитонеальний діаліз або пересадку нирки, проходять <25% пацієнтів з ХНН.33 Було показано, що відсоток людей з ХНН, які проходили ЗНТ, залежав від рівня достатку нації. Розвинені західні країни мають тенденцію до більш високої частки пацієнтів, які отримують ЗНТ, включаючи пересадку нирки. Деякі винятки включають Коста-Ріку, яка має систему громадської охорони здоров'я, що охоплює 98% її населення (Малюнок 6).34

ВВП (GDP)=валовий внутрішній продукт; ЗНТ (RRT)=замісна ниркова терапія
aДані показують поширеність можливості трансплантації нирок, як частку загальної ЗНТ.

Малюнок 6. Частка загальної ЗНТ завдяки трансплантації нирки, ВВП на душу населення.34 Основною метою покращення  міжнародної охорони здоров'я, пов'язаної з ХНН, є забезпечення профілактичного лікування осіб з цукровим діабетом і гіпертензією, для сприяння зменшенню ризику ХНН  чи ускладнень від ХНН. Програмам в сільських районах Індії, які застосовували фармакологічне лікування для досягнення мети - лікування цукрового діабету і гіпертензії, вдалося знизити поширеність ХНН в даних окремих географічних регіонах.34

У пацієнтів, які проходять ЗНТ, проводення аналізу на наявність цукрового діабету, гіпертензії чи гломерулонефриту показало, що  наявні регіональні відмінності є очевидними. В Європі і Середній Азії 29% пацієнтів, що проходили ЗНТ, мали цукровий діабет, тоді як 26% і 33% повідомили про гіпертензію в Бразилії і Єгипті, відповідно.

Понад 33% пацієнтів, які проходили ЗНТ в Східній Азії і країнах  Тихоокеанського регіону, країнах Африки на південь від Сахари і Південній Азії, повідомили про гломерулонефрит як основну причину ТХНН.35 Ці результати показують, що залежно від регіональних цілей акцент на профілактичну терапію може відрізнятися.

ECA=Східна Європа і Середня Азія; LAC=Латинська Америка і Карибський басейн; MNA=Ближній схід і Північна Африка; EAP=Східна Азія і країни Тихоокеанського регіону; SA=Південна Азія; SSA=країни Африки на південь від Сахари

Малюнок 7. Частка 3-х основних хвороб, що призводять до хронічної ниркової недостатності і потреби в замісній нирковій терапії.35

 

Рекомендації

 

Основні рекомендації щодо лікування ХНН зосереджені на лікуванні ХНН на ранній стадії, щоб сповільнити прогресування хвороби і щоб використовувати спосіб життя, уважність до режиму харчування, а також фармакологічне лікування з метою зниження ризику ССЗ (гіпертензія, дисліпідемія і гіперурикемія) і лікування цукрового діабету, при його наявності.15,36,37 Деякі підходи до лікування можуть мати позитивний вплив на прогресування ХНН і ризик ССЗ.15 Результатами проведеного мета-аналізу 26 рандомізованих контрольованих досліджень (152,290 учасників) було показано, що зниження АТ є ефективним для зниження СС ускладнень у людей, які мають навіть помірне зниження рШКФ. Аналіз даних досліджень показав, що з кожним зниженням на 5 мм рт. ст., ризик значних СС ускладнень був знижений приблизно на 17%.38 Ключовим підходом до зниження АТ у пацієнтів з ХНН є, при необхідності, застосування ІАПФ або БРА в комбінації з гіпотензивними препаратами, для підтримки АТ в цільовому діапазоні. Ключові рандомізовані контрольовані дослідження показали ефективність лікування пацієнтів за допомогою препаратів, що пригнічують активність РААС для затримки розвитку  мікроальбумінурії, затримки переходу з мікро-  до макроальбумінурії, а також сповільнення прогресування з ХНН до ТХНН. Таблиця 1 підсумовує результати даних ключових досліджень.

Таблиця 1. Ключові дослідження, що демонструють позитивну дію пригнічення активності РААС на прогресування ХНН39,40,41,42,43,44

Дослідження

Пацієнти (Кількість)

Тривалість дослідження(роки)

Втручання

Результати

Розвиток мікроальбумінурії

BENEDICT39

(Ruggeneti et al, 2004)

1204 з цукровим діабетом;

з підвищеним артеріальним тиском

≥3

Трандолаприл + верапаміл; лише трандолаприл; верапаміл

Трандолаприл + верапаміл і лише трандолаприл затримали початок мікроальбумінурії на 2.6 і 2.1, відповідно, порівняно з плацебо. Верапаміл в сонотерапії= плацебо

ROADMAP40

(Haller et al, 2011)

4447 з цукровим діабетом

3.2

(медіана)

Олмесартан в порівнянні з  плацебо

Час початку альбумінурії затриманий на 23% за допомогою лікування олмесартаном , порівняно з плацебо

Сповільнення переходу з мікро- до макроальбумінурії

IRMA 241

(Parving et al,

2001)

590 пацієнти з підвищеним артеріальним тиском і цукровим діабетом 2-го типу +

мікроальбумінурія

2

Ірбесартан 150 мг/д або 300 мг/д  в порівнянні з плацебо

Лікування  ірбесартаном затримало прогресування до макроальбумінурії. Кращі результати були отримані за допомогою вищих доз БРА.

 

Стійка альбумінурія сталася в

5.2% групи, що приймала  300 мг, в 9.7% групи, що приймала 150 мг, і в 14.9% групи, що приймала плацебо

LIFE42

(Dahlof et al,

2002)

9193 пацієнтів з

гіпертензією і

гіпертрофією лівого шлуночка

≥4

Лозартан в порівнянні з  атенололом

Лозартан і атенолол спричинили однакове зниження АТ, але у випадку лозартану частота комбінації смерті від ССЗ, ІМ і інсульту була знижена на 13%, а ризик інсульту – на 25%, порівняно з атенололом. Також спостерігали значно менше випадків альбумінурії в групі, що приймала лозартан

Сповільнення прогресування до ТХНН

IDNT43

(Lewis et al,

2001)

1715 з  діабетичною нефропатією

2.6

Ірбесартан в порівнянні з  амлодипіном і з плацебо

Лікування ірбесартаном знизило основний кінцевий показник (подвоєння вихідної концентрації креатиніну сироватки крові, розвиток

ТХНН, або смерть з будь-якої причини) на 23% і 20%, порівняно з амлодипіном  і плацебо, відповідно

RENAAL44

(Brenner et al,

2001)

1513 з діабетичною нефропатією

3.4

(середній)

Лозартан в порівнянні з плацебо

Частота подвоєння концентрації креатиніну сироватки крові знизилася на 25% в групі, що приймала  лозартан, а ТХНН знизилася на 28%, але не мала жодного впливу на показник смертності.

BENEDICT=Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial (Дослідження нефрологічних ускладнень при діабеті в м. Бергамо); АТ=артеріальний тиск; СС=серцево-судинний; ТХНН=термінальна стадія хронічної ниркової недостатності; IDNT=Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (Дослідження з вивчення ірбесартану при діабетичній нефропатії); IRMA=Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria (Ірбесартан  в пацієнтів з  цукровим діабетом 2-го типу і мікроальбумінурією); LIFE=Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (Вплив лозартану на зниження кінцевих точок при гіпертенії); RENAAL= Reduction in End Points in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (Зниження кінцевих точок при ЦД2Т за допомогою антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ лозартану); РААС=ренін-ангіотензин-альдостеронова система; ROADMAP=Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention (Рандомізоване дослідження олмесартану і запобігання мікроальбумінурії при діабеті )

Дане дослідження є таким же перспективним, як і попередні щодо вивчення, пригніченої активності РААС. Було показано, що це не обов'язково завжди призводить до попередження прогресування до мікроальбумінурії і макроальбумінурії, основних показників майбутніх ускладнень ССЗ.45 В ретроспективному дослідженні, 1433 пацієнти з цукровим діабетом, чий АТ контролювався протягом 2-х років за допомогою ІАПФ або БРА (плюс інші гіпотензивні препарати), спостерігали за розвитком мікро- і макроальбумінурії. Вперше виявлена мікроальбумінурія або макроальбумінурія розвивалася в 16.1% або 1.0% пацієнтів, відповідно, незважаючи на належний контроль АТ. У тих, хто вже переніс ССЗ, була найбільша імовірність розвитку мікроальбумінурії. Спроби призвести до ефективнішого пригнічення активності РААС шляхом застосування комбінованої терапії за допомогою ІАПФ і БРА не підтвердили своєї очікуваної ефективності.46 Майбутнім дослідженням слід зосередитися на найкращому способі застосування існуючих препаратів, які пригнічують активність РААС, з метою отримання найкращих результатів щодо лікування ССЗ. Наступна частина включає застосування ІАПФ і БРА згідно рекомендацій щодо лікування, встановлених експертами з ХНН  і гіпертензії.

Згідно з Австралійськими рекомендаціями, для пацієнтів з гіпертензією і ХНН, рекомендуються будь-які гіпотензивні препарати першої лінії, які ефективно знижують АТ. ІАПФ або БРА слід розглядати як терапію першої лінії для пацієнтів із гіпертензією і ХНН, при наявності мікро- або макроальбумінурії. Для пацієнтів з ХНН не рекомендується подвійна блокада ренін-ангіотензивної системи. Антагоністи альдостерону слід застосовувати з обережністю, беручи до уваги нестійкий баланс ризиків, порівняно з ефективністю для даних пацієнтів.47

В Австралійських рекомендаціях також вказано, що діуретики слід застосовувати залежно від стадії хронічної ниркової недостатності і перевантаження об'єму позаклітинної рідини пацієнта. Як правило, тіазидні діуретики ефективні для осіб з нормальною функцією печінки або помірним її порушенням.47 Аналіз, що включав пацієнтів без ХНН опосередковано показує, що комбінована терапія за допомогою ІАПФ і  БКК  може бути кращою за комбіновану терапію бета-адреноблокаторів і діуретиків.47

Рекомендації щодо контролю розвитку і лікування ХНН

Рекомендації KDIGO (Kidney Disease. Improving Global Outcomes; Хвороби нирок: покращення глобальних результатів лікування)”15

Система оцінок для рекомендацій KDIGO базується на силі доказів: A=висока; B=помірна; C=низька; D=дуже низька. Індикації рівня: Рівень 1=ми рекомендуємо; Рівень 2=ми пропонуємо.15

Спосіб життя15

•Здійснювати фізичну діяльність, сумісну з СС здоров'ям і витривалістю (спрямовану на щонайменше 30 хвилин, 5 разів на тиждень), досягнути здорової ваги (ІМТ від 20 до 25, згідно з конкретними демографічними показниками країни) і кинути палити (1D)

Режим харчування і харчові добавки15

•Знизити споживання білка до 0.8 г/кг/день у дорослих з (2C) або без цукрового діабету (2B) і ШКФ <30 мл/хв./1.73м2, з належною санітарно-просвітницькою роботою
•Уникати споживання високого вмісту білка (41.3 г/кг/день) у дорослих з ХНН, з ризиком прогресування (2C)
•Знизити споживання солі до <90 моль на день натрію (що відповідає 5 г хлориду натрію (NaCl)) у дорослих, якщо немає протипоказань (1C)
•Режим харчування з урахуванням тяжкості ХНН і необхідності змінити споживання солі, фосфату, калію і білка при наявності показань (1B)
•Регулярно прописувати добавки вітаміну D або аналоги вітаміну D, при відсутності потенційної або задокументованої недостатності, для зменшення підвищеної концентрації паратиреоїдного гормону (концентрації у пацієнтів з ХНН, що не перебувають на діалізі (2B))
•Пацієнти з ХНН і концентраціями бікарбонату в сироватці крові <22 моль/л - лікування за допомогою перорального введення біокарбонату, для підтримки йог рівню в сироватці на належному рівні, якщо немає протипоказань (2B)

Глікемічний контроль15

•Цільовий глікований гемоглобін ≈7.0% щоб запобігти або сповільнити прогресування мікросудинних ускладнень цукрового діабету, включаючи діабетичну нефропатію (1A)
•Не проводити лікування до досягнення цільового глікованого гемоглобіну <7.0% у пацієнтів, що піддаються ризику гіпоглікемії (1B), або в осіб з супутніми захворюваннями або обмеженою очікуваною тривалістю життя і ризиком розвитку гіпоглікемії (2C)
•У пацієнтів з ХНН і цукровим діабетом, глікемічний контроль повинен бути частиною стратегії багатофакторного втручання, направленого на контроль АТ і ризик розвитку   ССЗ, за сприяння застосування ІАПФ або БРА, статинів і антитромбоцитарної терапії, при наявності клінічних показань (Не оцінюється)

Артеріальний тиск15

•Дорослі пацієнти з цукровим діабетом та без цукрового діабету з ХНН і ескрецією альбуміну з сечею <30 мг/24 години, чий систолічний артеріальний офісний тиск стабільно становить >140 мм рт. ст. або діастолічний >90 мм рт. ст., повинні лікуватися за допомогою препаратів для зниження АТ, для підтримання систолічного АТ стабільно ≤140 мм рт. ст./ діастолічного – 90 мм рт. ст.(1B)
•Дорослі пацієнти з цукровим діабетом та без цукрового діабету з ескрецією альбуміну з сечею ≥30 мг/24 години, чий систолічний артеріальний офісний тиск стабільно становить >130 мм рт. ст. або діастолічний >80 мм рт. ст., повинні лікуватися за допомогою препаратів для зниження АТ, для підтримання систолічного АТ стабільно ≤130 мм рт. ст. і діастолічного -  ≤80 мм рт.ст. (2D)
•Застосовувати БРА або ІАПФ для:
•Дорослих з цукровим діабетом з ХНН і ескрецією альбуміну з сечею 30-300 мг/24 години (2D)
•Дорослих з цукровим діабетом і без цукрового діабету з ХНН і ескрецією альбуміну з сечею >300 мг/ 24 години (1B)
•Недостатньо даних, щоб рекомендувати комбінацію ІАПФ з БРА для запобігання прогресуванню ХНН (не оцінюється)

Доза лікарського препарату15

•Лікарі повинні враховувати рШКФ при дозуванні лікарського препарату (1A)
•Рекомендоване припинення прийому потенційно нефротоксичних препаратів і  препаратів, що виводяться нирками, у людей з ШКФ <60 мл/хв./1.73 м2 (категорії ШКФ G3a-G5), які мають серйозне інтеркурентне захворювання, що підвищує ризик  гострої ниркової недостатності (1C)

Таблиця 2 підсумовує відібрані дослідження, які були проведені щоб скерувати експертів у розробці  рекомендацій  KDIGO щодо лікуванні для контролю АТ.

Таблиця 2. Відібрані дані результатів репрезентативних основних клінічних досліджень і мета-аналізів, що сприяли розробці рекомендацій KDIGO 15,48,49,50,51

 

Пацієнти (Кількість)

Тривалість дослідження

Втручання

Результат контролю АТ

Дослідження/мета-аналіз

 

 

 

 

AIPRD48

(Jafar et al, 2003)

1860 пацієнтів  без цукрового діабету

2.2 роки

ІАПФ

САТ і виділення білка в сечі  відносяться до ризику прогресування ниркової недостатності в пацієнтів з недіабетичним захворюванням нирок. Систолічний тиск від 110 до 129 мм рт. ст. був пов'язанийз найнижчими ризиками прогресування захворювання.

MDRD49

(Peterson et al, 1995)

840 пацієнтів з діабетом

4 місяці

Цільовий рівень АТ до нормального або низького

Для пацієнтів з протеїнурією  більше 1 г/д, цільовий АТ

<92 мм рт.ст. (125/75 мм рт. ст.) може сповільнити прогресування ХНН. Для пацієнтів з протеїнурією від

0.25 до 1.0 г/д, може бути доцільним цільовий середній артеріальний тиск  <98 мм рт. ст. (приблизно 130/80 мм рт. ст.).

 BP-Lowering Treatment Trialists’

Collaboration (Співпрацядослідників лікування, направленого на зниження АТ)50 (Czernichow et al,

2011)

201,566

Заплановане подальше спостереження  мінімум 1000 пацієнто-років

Аналіз результату зниження АТ у пацієнтів  з підвищеним артеріальним тиском і без підвищеного артеріального тиску

Мета-аналіз дійшов висновку, що лікування, направлене на зниження АТ,  є ефективною стратегією для зниження ризику СС захворювання у пацієнтів з помірною ХНН. Дані публікації надають недостатньо даних для підтримки  препарату вибору схваленого класу для профілактики  СС ускладнень в даній категорії пацієнтів з ХНН.

Upadhyay et al, 201151

2272 пацієнтів без цукрового діабету

Щонайменше 1 рік

Aналіз результатів для ССЗ і інших  результатів із  зниженим артеріальним тиском.

Цільовий АТ <130/80 мм рт. ст. не  обов'язково покращує клінічні результати в більшому ступені, ніж цільовий <140/90 мм рт. ст. у дорослих з ХНН. Покращення результатів для осіб з протеїнурією >300, але ≤1000 г/д потребує подальшого дослідження.

 

AIPRD=ACE Inhibition in Progressive Renal Disease (Інгібіція АПФ при прогресуючій нирковій недостатності); АТ=артеріальний тиск; ХНН=хронічна ниркова недостатність; ССЗ=серцево-судинне захворювання; MDRD=Modification of Diet in Renal Disease (Зміна раціону харчування при захворюваннях нирок).

Лікування дисліпідемії52

•Статини рекомендуються для пацієнтів з ХНН, для  зниження ризику ССЗ у всіх пацієнтів, за винятком тих, хто проходить гемодіаліз або перитонеальний діаліз. Малюнок 8 показує рекомендований алгоритм для зниження  холестерину у пацієнтів з ХНН.

На ілюстрації зображені рекомендації стосовно призначення курсу лікування статинами. Темно-зеленим і світло-зеленим кольором, зображені настійні рекомендації; Ясно-зеленим і білим кольором, зображено рекомендації слабкої сили. ХНН (CKD)=хронічна ниркова недостатність; ГД (HD)=гемодіаліз; ПД (PD)= перитонеальний діаліз.

Рисунок 8. Алгоритм лікування, спрямованого на зниження рівня холестерину в осіб з ХНН.52

В Таблиці 3 підсумовані ключові результати основних клінічних досліджень, що були проведені для розробки рекомендацій KDIGO щодо лікування дисліпідемії.

Таблиця 3. Дані ключових результатів репрезентативних основних клінічних досліджень і мета-аналізів для клінічних рекомендацій KDIGO щодо лікування дисліпідемії7,15,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62

 

Пацієнти (Кількіс-ть)

Тривалість дослідження

Втручання

Результат контролю АТ

Дослідження/мета-аналіз

 

 

 

 

 

SHARP53

(Baigent et al, 2011)

9270 пацієнтів

 

4.9 років

 

20 мг симвастатину плюс 10 мг езетимібу щодня, в порівнянні з  відповідним плацебо

Пропорційне зниження на 17% значних атеросклеротичних ускладнень; значне зниження частоти інсульту, негеморагічного, і процедур артеріальної реваскуляризації

Palmer et al, 201254

51,099

>8 тижнів

Статини в порівнянні з плацебо

Статини знизили смертність і СС ускладнення в осіб з ранніми стадіями ХНН, але жодне покращення показників для тих, хто отримував діаліз не спостерігалося; у реципієнтів ниркового трансплантанта були показані сумнівні результати

CARDS55 (Colhoun et al, 2009)

2838

3.9 років

Аторвастатин, 10 мг/д, в порівнянні з плацебо

В осіб з помірно зниженою рШКФ 30-60 мл/хв./1.73 м2, спостерігалося зниження на  42% значних ускладнень ССЗ, і зниження інсульту на 61%. Даний результат лікування був аналогічним в загальному дослідженні (до зниження ССЗ на 37%)

JUPITER56(Ridker et al, 2010)

17,795

Медіана 1.9 років

20 мг розувастатину в порівнянні з плацебо

Для пацієнтів з помірною ХНН, розувастатин був пов’язаний зі зниженням на 45% ризику ІМ, інсульту, перебування в лікарні через нестабільну стенокардію, артеріальної реваскуляризації або засвідченої смерті в зв'язку з ССЗ, а також зі зниженням загальної смертності на 44%

Koren et al, 20097

2442 пацієнтів з ХНН

54.3 місяців

Терапія за допомогою аторвастатину до ХС ЛПНЩ <80 мг/дл або максимальна доза 80 мг/д

Терапія за допомогою аторвастатину знизила відносний ризик основного результату на 28% у пацієнтів з ХНН і на 11% у пацієнтів без ХНН

PREVEND IT57

(Asselbergs et al, 2004)

8592

46 місяців

20 мг фозиноприлу в порівнянні з плацебо, і до 40 мг правастатину в порівнянні з плацебо

Фозиноприл показав на 40% нижчу частоту смертності і госпіталізації через ССЗ, а правастатин показав незначне зниження на 13%

Додаткове дослідження LIPS 58

(Lemos et al, 2005)

1558

3-4 років

Флувастатин в порівнянні з плацебо

Флувастатин знизив ризик коронарних атеросклеротиних ускладнень після підшкірного втручання  у пацієнтів, які на початковому рівні мали нижчі показники  кліренсу креатиніну; це не стосувалося покращення показників функції нирок

Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (Дослідження “Профілактика коронарного атеросклерозу у службовців військово-повітряних сил і у жителів Техасу”)59 (Kendrick et al, 2010)

6605

5.3±0.8 років

Ловастатин в порівнянні з плацебо

 

Ловастатин значно знизив частоту летального і нелетального ССЗ, порівняно з плацебо, але не мав жодного впливу на прогресування ХНН

Chonchol et al, 200760

4444

5.4 years

Симвастатин в порівнянні з плацебо

Симвастатин знизив загальну смертність в пацієнтів з легким ступенем хронічної ниркової  недостатності. Наявність вираженого коронарного синдрому і реваскуляризація вінцевих артерій також були значно зниженими в групі, яка приймала симвастатин, але це не стосувалося частоти інсульту.

MEGA61

(Nakamura et al, 2009)

7196

5 років

Лікування за допомогою низької дози правастатину (10-20 мг/д) плюс консультація щодо режиму харчування,  в порівнянні з лише консультацією щодо режиму харчування

У пацієнтів з помірною стадією ХНН, правастатин  значно знижував ІХС на 48%, інсульт на 73%, ССЗ на 55% і загальну смертність на 51%. Пацієнти в групі, що приймала правастатин, також продемонстрували покращення показників функції нирок.

CARE62

(Tonelli et al, 2003)

1711

58.9 місяців

Правастатин в порівнянні з плацебо

Кількість летальних випадків внаслідок ішемічної хвороби серця  або симптоматичного нелетального ІМ була нижчою у пацієнтів, які приймали праваститин, на відміну від плацебо. Правастатин знижував вираженість  коронарного синдрому і реваскуляризацію вінцевих артерій, але це не стосувалось загальної смертності чи інсульту.

CARDS=Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (Cпільне дослідження аторвастатину при цукровому діабеті); CARE=Cost-Effectiveness Analysis of a Randomized Trial (Аналіз результативності витрат рандомізованого дослідження); ІХС=ішемічна хвороба серця; ХНН=хронічна ниркова недостатність; ССЗ=серцево-судинне захворювання; рШКФ=розрахункова швидкість клубочкової фільтрації; JUPITER=Justification for the Use of statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: інтервенційне дослідження оцінки розувастатину); ХС ЛПНЩ=холестерин ліпопротеїдів низької щільності; LIPS=Lescol Intervention Prevention Study (Дослідження профілактики із застосуванням лесколу); MEGA=Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (Зниження підвищеного рівня холестерину в групі дорослих японських пацієнтів, які проходили первинну профілактику); ІМ=інфаркт міокарда; SHARP=Study of Heart and Renal Protection (Дослідження захисту серця і нирок); PREVEND IT=Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (Експериментальне дослідження профілактики термінальної стадії ниркового і судинного захворювання)

Ефективність аторвастатину для захисту нирок у пацієнтів з цукровим діабетом і протеїнурією, була продемонстрована в проспективному дослідженні протеїнурії і функції нирок у діабетиків із прогресуючою нирковою недостатністю (PLANET I). Це перше дослідження, яке провело оцінку впливу  статинів високої інтенсивності на ниркові показники в групі людей з високим ризиком ХНН. Дане дослідження включало 353 пацієнтів з цукровим діабетом і протеїнурією. Пацієнти були рандомізовані для прийому 80 мг аторвастатину, 10 мг розувастатину або 40 мг розувастатину. На протязі 52 тижнів спостереження, терапевтична група, яка приймала високу дозу аторвастатину, показала значно нижчий рівень протеїнурії зі зміною співвідношення білок/креатинін в сечі UPCR [вихідний показник: співвідношення на 52 тижні], яке становило 0·87 (P = 0·033), порівняно з 10 мг розувастатину [1·02 (P = 0·83)] і 40 мг розувастатину [0·96 (P = 0·53)].63

У групі, яка приймала 80 мг аторвастатину,  середня рШКФ на 52 тижні значно не відрізнялася від вихідного показника, тоді як вона значно впала в групах, які приймали 10 мг (p<.01) і 40 мг (P < 0.001) розувастатину. Подвоєння рівня креатиніну сироватки крові і гостра ниркова недостатність були більше поширеними при застосуванні розувастатину. Результати дослідження Planet I показують, що аторвастатин і розувастатин мають різні ниркові профілі крові у пацієнтів з протеїнурією, тоді як вплив на ліпіди є однаковим.63

Рекомендацїі NICE 36

Зміни до рекомендацій 2008 р. позначені зірочкою (*).

Спосіб життя

•Заохочуйте людей займатися фізичними вправами, досягнути здорової ваги і кинути палити.36

Режим харчування і харчові добавки36

•Надавайте дієтичні рекомендації щодо споживання калію, фосфату, калорій і солі з врахуванням тяжкості ХНН*
• Рекомендація щодо застосування дієти, має відбуватися в контексті санітарно-просвітницької роботи, детальної оцінки дієти і нагляду
•Не пропонуйте дієти з низьким вмістом білка (споживання харчового білка нижче, ніж 0.6–0.8 г/кг/день) людям з ХНН*
 

Артеріальний тиск36

•Підтримуйте систолічний АТ (САТ) нижче 140 мм рт. ст. (цільовий діапазон 120–139 мм рт. ст.), а діастолічний АТ (ДАТ) нижче 90 мм рт. ст.
•У людей з ХНН і цукровим діабетом, а також у людей зі співвідношенням альбумін/креатинін (САК) ≥70 мг/моль, слід намагатися підтримувати САТ<130 мм рт. ст. (цільовий діапазон120-129 мм рт. ст.) і ДАТ <80 мм рт. ст.
•Економічний антагоніст ренін-ангіотензинової системи (РАС) для осіб з: цукровим діабетом і САК ≥3 мг/моль; гіпертензією і САК ≥30 мг/моль; САК ≥70 мг/моль.*
•Не пропонуйте поєднання антагоністів ренін-ангіотензинової системи
•Перед початком призначення антагоністів РАС, виміряйте  концентрацію калію в сироватці крові і оцініть рШКФ. Повторюйте дані вимірювання між 1-м і 2-м після початку призначення антагоністів РАС і після кожного збільшення дози
•Не пропонуйте регулярно антагоніст РАС пацієнтам з ХНН, якщо вони мають концентрацію калію в сироватці крові до лікування >5.0 моль/л
•Припиніть прийом антагоністів РАС, якщо концентрація калію в сироватці крові збільшується до ≥6.0 моль/л і припинено прийом інших препаратів, які спричиняють гіперкаліємію

Статини64

•Пропонуйте 20 мг аторвастатину для первинної або вторинної профілактики ССЗ людям з ХНН. Збільшуйте дозу, якщо зменшення ХС ЛПНЩ на >40% не досягнуто і рШКФ становить ≥30 мл/хв/1.73 м2.  Зверніться до нефролога до початку призначення вищих доз, якщо рШКФ становить <30 мл/хв/1.73 м2* 64
 

Оральні антитромбоцитарні препарати/антикоагулянти і метаболізм кісткової  тканини/остеопороз36

•Пропонуйте антитромбоцитарні препарати людям з ХНН для вторинної профілактики ССЗ, але не забувайте про підвищений ризик  кровотечі*36
•Пропонуйте бісфосфонати, якщо вони показані для профілактики і лікування остеопорозу у людей з ШКФ ≥30 мл/хв./1.73 м2 36
•Пропонуйте холекальциферол або ергокальциферол для лікування дефіциту вітаміну D у людей із ХНН і дефіцитом вітаміну D * 36

National Kidney Foundation: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) (Національний нирковий фонд: Ініціатива щодо поліпшення якості результатів лікування захворювань нирок)

АПФ (ACE)=ангіотензинперетворюючий фермент; БРА (ARB)= блоктора рецепторів агіотензину ІІ; АТ (BP)=артеріальний тиск.  (ТГ) TG=тригліцериди; TLC=терапевтичні зміни способу життя; ЛПНЩ (LDL)=ліпопротеїди низької щільності; ЛПВЩ (HDL)=ліпопротеїди високої щільності.

Малюнок 10. Лікування дисліпідемії при ХНН.66

Рекомендації ЄТГ і ЄТК щодо лікування артеріальної гіпертензії 67

Клінічні рекомендації. Клас I=рекомендується; Клас IIa=слід розглянути; Клас IIb=можна розглянути; Клас III=не рекомендується.

     •Рекомендуйте нижчий поріг для застосування гіпотензивного препарату у пацієнтів з цукровим діабетом, попереднім ССЗ або ХНН, а також, якщо АТ знаходиться в діапазоні верхньої межі норми (140/90 мм рт. ст.) пропонуйте лікування. Клас IIa67

•При наявності вираженої протеїнурії, необхідно досягти значення САТ <130 мм рт. ст., при цьому, рШКФ повинна бути контрольована. Клас IIb 67
•Блокатори РАС (ІАПФ або БРА) є ефективнішими для зниження альбумінурії, ніж інші гіпотензивні препарати, і рекомендуються для пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском, при наявності мікроальбумінурії або вираженої протеїнурії. Клас I 67
•Зазвичай досягнення цільового АТ  вимагає комбінованої терапії, і рекомендується поєднувати блокатори РАС з іншими гіпотензивними препаратами. Після проведення субаналізу дослідження ACCOMPLISH, було повідомлено, що комбінація ІАПФ з блокатором кальцієвих каналів є ефективнішою за комбінацію з тіазидним діуретиком у запобіганні підвищення значень креатиніну сироватки крові і ТХНН, Клас I 67
•Комбінація 2-х блокаторів РАС не рекомендується, хоча потенційно ефективніша у зниженні протеїнурії. Клас III67
•Не можна рекомендувати атнагоністи адольстерону при ХНН, особливо в комбінації з блокатором РАС, у зв'язку з ризиком надмірного зниження функції нирок і гіперкаліємії. Клас III 67

Eighth Joint National Committee (JNC 8) (Восьмий об'єднаний національний комітет)68

•В групі пацієнтів віком ≥18 років з ХНН, ініціюйте фармакологічне лікування для зниження АТ при САТ ≥140 мм рт. ст. або ДАТ ≥90 мм рт. ст., і лікуйте до цільового САТ <140 мм рт. ст. і цільового ДАТ<90 мм рт. ст. Рекомендовано експертами 68
•В групі пацієнтів віком  ≥18 років ≤ 75 років з ХНН, початкова (або додаткова) антигіпертензивна терапія повинна включати ІАПФ або БРА для покращення показників фунукції нирок. Це стосується всіх пацієнтів з ХНН і гіпертензією, незалежно від расової приналежності чи статусу діабету. Дана рекомендація також застосовується до пацієнтів з ХНН з або без протеїнурії; дослідження з застосуванням ІАПФ або БРА продемонстрували докази покращених результатів в обох групах. Відсутні будь-які докази на підтримку лікування за допомогою ІАПФ або БРА осіб віком >75 років; хоча лікування за допомогою ІАПФ або БРА може бути ефективним для пацієнтів віком >75 років, застосування тіазидних діуретиків або блокатора кальцієвих каналів (БКК) також є можливим варіантом для осіб з ХНН в даній віковій групі. Помірна рекомендація68          
•Для афроамериканських пацієнтів з ХНН і протеїнурією, ІАПФ або БРА рекомендуються в якості терапії першої лінії, в зв'язку з вищою імовірність прогресування до ТХНН в даних пацієнтів. Для афроамериканських пацієнтів з ХНН, але без протеїнурії, вибір терапії першої лінії є менш очевидним і включає тіазидний діуретик, БКК, ІАПФ або БРА. Якщо ІАПФ або БРА не використовується в якості терапії першої лінії, тоді ІАПФ або БРА можуть додаватися як препарати другої лінії, якщо необхідно досягнути цільового АТ (тобто, 140/90 мм рт. ст.)68
•Як правило, застосування ІАПФ або БРА збільшує креатинін в сироватці крові і може викликати інші метаболічні наслідки, такі як гіперкаліємію при ХНН, тому пропонується підтримувати рівень електролітів і креатиніну  в сироватці крові68

Рекомендації щодо діабету Американської діабетичної асоціації 69

Категорія

Рекомендація

Скринінг

Вимірювати  ліпіди натще  принаймні  раз на рік

 

 

1 раз на 2 роки для дорослих із показниками ліпідів низького ризику:

ХС ЛПНЩ <100 мг/дл (2.6 моль/л). ХС ЛПВЩ >50 мг/дл (1.3 моль/л).

ТГ <150 мг/дл (1.7 моль/л)

Цілі

·Відсутнє явне ССЗ: ХС ЛПНЩ <100 мг/дл (2.6 моль/л)
·Явне ССЗ: ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (1.8 моль/л) за допомогою високої дози статинуa
·Якщо цілей не досягнуто шляхом терапії з максимальною дозою статину: зниження ХС ЛПНЩ на ~30%-40% від початкового рівня

Лікування

Зміна способу життя

 

·Знизити насичені жири і споживання холестерину
·Підвищити  вживання жирних кислот омега-3, в'язкого волокна, рослинних стеролів
·Втрата ваги (при наявності показань)
·Підвищити фізичну активність

Статинотерапія a і зміни способу життя у пацієнтів з :

 

·Наявним ССЗ
·Відсутнім  ССЗ, віком >40 років, ≥1 фактор ризику розвитку ССЗb
·Розглянути статини для пацієнтів з низьким ризиком (відсутнє ССЗ, вік <40 років) якщо ХС ЛПНШ  становить >100 мг/дл або при наявності численних факторів ризику ССЗ
ССЗ=серцево-судинне захворювання; ХС ЛПВЩ= холестерин ліпопротеїдів високої щільності; ХС ЛПНЩ=холестерин ліпопротеїдів низької щільності.
aПротипоказано під час вагітності. bгіпертензія, паління, дисліпідемія, альбумінурія, сімейний анамнез ССЗ.

Таблиця 5. Скринінг і лікування нефропатії69

Оптимізувати контроль глюкози і АТ з метою зниження ризику виникнення або сповільнення прогресування нефропатії

Скринінг

Щорічно вимірювати ескрецію альбуміну в сечі у пацієнтів з ЦД 1-го типу і тривалістю цукрового діабету ≥5 років, а також в усіх пацієнтів з ЦД 2-го типу одразу після його діагностики

Лікування

Нормальний АТ і ескреція альбуміну <30 мг/24 години

ІАПФ або БРА не рекомендуються для первинної профілактики хвороби нирок

Невагітні з незначними підвищеннями (30-299 мг/24 години) або вищими рівнями (≥300 мг/24 години) ескреції альбуміну в сечі

Застосувати ІАПФ або БРА (але не в комбінації)

Діабетичне захворювання нирок (альбумінурія >30 мг/24 години)

Не рекомендується обмежувати споживання білка

При застосуванні ІАПФ, БРА і діуретика

Здійснювати моніторинг рівнів креатиніну і калію

Безперервно здійснювати моніторинг ескреції  альбуміну в сечі, щоб оцінити терапевтичну відповідь і ступінь прогресування хвороби

Якщо рШКФ <60 мл/хв./1.73 м2

Оцінити, лікувати ускладнення ХНН

Розглянути направлення на прийом до спеціаліста

Невпевненість: етіологія хвороби нирок, важкі проблеми з лікуванням, занедбане захворювання нирок

ІАПФ= інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту; БРА=блокатор рецепторів ангіотензину ІІ; АТ=артеріальний тиск; ХНН= хронічна ниркова недостатність; рШКФ=розрахункова швидкість клубочкової фільтрації.

American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) (Американська асоціація клінічних ендокринологів (ААКЕ))70

Рекомендації АДА включають пацієнтів з ССЗ, але конкретно не розглядають пацієнтів з ХНН. Група ААКЕ, яка включає провідних ендокринологів і діабетологів країни, проводить лікування ХНН як еквіваленту ризику ІХС.70 Мета ліпідотерапії ішемічної хвороби серця і ХНН показані в Таблиці 6.

Таблиця 6. Цільові рівні ліпідів для пацієнтів з ризиком розвитку ІХС (включаючи ХНН)70

Показники ліпідів

Ціль

Рівень доказовості (РД)

ЗХ, мг/дл

<200

РД 1

ХС ЛПНЩ, мг/дл

<100; <70 (усі пацієнти з дуже високим ризиком)

 

РД 1

 

ХС ЛПВЩ, мг/дл

Якнайвище, але щонайменше

>40 як у чоловіків, так і у жінок

 

РД 1

ХС не-ЛПВЩ, мг/дл

Вище від цільового значення ХС ЛПНЩ на 30

РД 1

ТГ, мг/дл

<150

РД 1

 

 

 

Апо B, мг/дл

<90 (пацієнти з ризиком ІХС, включаючи хворих на цукровий діабет)

<80 (пацієнти з встановленою ІХС або цукровим діабетом плюс ≥1 додатковий фактор ризику)

РД 4

Апо=аполіпротеїн; ІХС=ішемічна хвороба серця; ХНН=хронічна ниркова недостатність; РД=рівень доказовості; ХС ЛПВЩ=холестерин ліпопротеїдів високої щільності; ХС ЛПНЩ=холестерин ліпопротеїдів низької щільності; ЗХ=загальний холестерин;
70 TG=тригліцериди; РД 1=переконливий доказ; РД 4=відсутній доказ.

Статинотерапія є першим вибором з класів препаратів для зниження ХС ЛПНЩ. Препаратами групи статинів, які на даний час доступні, є аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин і симвастатин.70 Мета-аналіз 14 рандомізованих клінічних досліджень, проведених  групою дослідників гіпохолестеринемічної терапії (CTT), надав докази покращення результатів зниження ХС ЛПНЩ за допомогою статину. Зниження ХС ЛПНЩ призвело до зниження виражених коронарних синдромів (смерть від ІМ або ІХС) на 23%, зниження реваскуляризації вінцевих артерій на 24% і зниження випадків летального або нелетального інсульту на 17%.70

Комбінація гіполіпідемічних препаратів рекомендується в конкретних клінічних ситуаціях, для зниження ХС ЛПНЩ. Проте, оскільки негативні наслідки можуть бути адитивним ефектом при застосуванні 2 або більше препаратів,  необхідно проводити клінічну оцінку, для зваження співвідношення ризики/користь комбінованої терапії.70 У пацієнтів із прогресуючою ХНН, дослідження SHARP (Study of Heart and Renal Protection; Дослідження захисту серця і нирок) показало зниження ХС ЛПНЩ шляхом лікування за допомогою симвастатину, 20 мг щодня, плюс езетиніб (знижує абсорбцію холестерину), 10 мг щодня. Комбінована терапія безпечно знизила частоту значних атеросклеротичних ускладнень  в широкому колі пацієнтів з занедбаною ХНН.70

Терапія за допомогою фібратів рекомендується для пацієнтів з підвищеним рівнем тригліцеридів.70 Дослідження FIELD (Secondary Endpoints from the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes; Допоміжні кінцеві показники застосування фенофібрату і зниження ускладнення при цукровому діабеті) показало, що профілактика ішемічних СС патологій за допомогою застосування фібратів була продемонстрована лише у пацієнтів як з рівнями тригліцеридів вище 200 мг/дл, так і з рівнями ХС ЛПВЩ нижче 40 мг/дл. Хоча механізм все ще невідомий, відомо, що фібрати підвищують креатинін в сироватці крові і повинні з обережністю застосовуватися до пацієнтів з ХНН.70

Інгібітори абсорбції холестерину знижують ХС ЛПНЩ, але вони також можуть мати позитивний вплив на тригліцериди, апо B і  ХС ЛПВЩ, який може збільшитися при застосуванні в комбінованій терапії зі статинами.70

Національний фонд кардіології Австралії (National Heart Foundation of Australia )

Згідно з австралійськими рекомендаціями, для пацієнтів з гіпертензією і ХНН рекомендуються будь-які гіпотензивні препарати першої лінії, які ефективно знижують АТ. ІАПФ або БРА слід розглядати в якості терапії першої лінії  для пацієнтів з гіпертензією і ХНН (хронічною нирковою недостатністю), при наявності мікро- або макроальбумінурії. Подвійна блокада ренін-ангіотензивної системи не рекомендується пацієнтам  з ХНН. Антагоністи альдостерону БРА слід застосовувати з обережністю, беручи до уваги нестійкий баланс ризиків, порівняно з ефективністю для даних пацієнтів.47

В Австралійських рекомендаціях також вказано, що діуретики слід застосовувати залежно від стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН) і перевантаження об'єму позаклітинної рідини пацієнта. Як правило, тіазидні діуретики ефективні для осіб з нормальною функцією печінки або помірним її порушенням.47 Аналіз, що включав пацієнтів без ХНН опосередковано показує, що комбінована терапія за допомогою ІАПФ і  БКК  може бути кращою від комбінованої терапії за допомогою бета-адреноблокаторів і діуретиків.47

ЄТК (ESC) 2016р.

Терапія лише статинами і комбінована терапія статином і езетимібом (але не одним езетимібом) мають позитивний вплив на результати ССЗ при ХНН. Не рекомендується ініціювати гіполіпідемічну терапію на термінальній стадії хронічної ниркової недостатності. Проте, пацієнтам з ХНН, яким вже признчена гіполіпідемічна терапію, переходять на термінальну стадію хронічної ниркової недостатності, необхідно проводити підтримуючу  терапії.71

 

Висновки

 

За останні 2 десятиліття були досягнуті значні успіхи в нашому розумінні взаємозв'язку між ХНН та ССХ. Велика кількість досліджень показали, що ХНН та ССХ мають взаємопідсилюючу  дію. В даний час наш ключовий арсенал профілактики та боротьби з цими хворобами включає в себе зниження артеріального тиску та контроль дисліпідемїї.1 В міру накопичення знань про вплив РААС на ХНН та ССХ, наявність ІАПФ (інгібіторів ангіотензин перетворюючого ферменту) та БРА (блокаторів рецепторів ангіотензину) призвело до поліпшення результатів лікування пацієнтів з ХНН та ССХ. Ці фармокологічні  засоби, як було доведено, здатні затримати прогресування ХНН та скоротити час до першого гострого клінічного прояву ССХ. При використанні ІАПФ, БРА та статинів в поєднанні зі змінами способу життя в міждисциплінарному підході лікувальної тактики при ХНН, результати лікування пацієнтів будуть продовжувати поліпшуватися.

 

WUKLIP2616100

 

Література

 

1. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet. 2013;382(9889): 339-352.
2. Rivera JA, O'Hare AM, Harper GM. Update on the management of chronic kidney disease. Am Fam Physician. 2012;86(8):749-754.
3. Cai Q, Mukku VK, Ahmad M. Coronary artery disease in patients with chronic kidney disease: a clinical update. Curr Cardiol Rev. 2013;9(4):331-339.
4. Omran J, Al-Dadah A, Dellsperger KC. Dyslipidemia in patients with chronic and end-stage kidney disease. Cardiorenal Med. 2013;3(3):165-177.
5. Kassimatis TI, Goldsmith DJ. Statins in chronic kidney disease and kidney transplantation. Pharmacol Res. July 1, 2014. pii: S1043-6618(14)00103-0. doi: 10.1016/j.phrs.2014.06.011.
6. Deedwania PC. Statins in chronic kidney disease: cardiovascular risk and kidney function. Postgrad Med. 2014;126(1):29-36.
7. Koren MJ, Davidson MH, Wilson DJ, Fayyad RS, Zuckerman A, Reed DP; ALLIANCE Investigators. Focused atorvastatin therapy in managed-care patients with coronary heart disease and CKD. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):741-750.
8. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382(9888):260-272.
9. The National Kidney Foundation: Kidney Disease. About Chronic Kidney Disease. http://www.kidney.org/kidneydisease/aboutckd.cfm. Accessed August 10, 2014.
10. Morrissey RP, Philip KJ, Schwarz ER. Cardiac abnormalities in Anderson-Fabry disease and Fabry's cardiomyopathy. Cardiovasc J Afr. 2011;22(1):38-44.
11. Mac Way F, Lessard M, Lafage-Proust MH. Pathophysiology of chronic kidney disease-mineral and bone disorder. Joint Bone Spine. 2012;79(6):544-549.
12. Hodgkins KS, Bobrowski AE, Lane JC, Langman CB. Clinical grand rounds: atypical hemolytic uremic syndrome. Am J Nephrol. 2012;35:394-400.
13. Mundel P, Shankland SJ. Podocyte biology and response to injury. J Am Soc Nephrol. 2002;13(12):3005-3015.
14 .Haneda M, Koya D, Isono M, Kikkawa R. Overview of glucose signaling in mesangial cells in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2003;14:1374-1382.
15. KDIGO. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1-150. http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf Accessed August 10, 2014.
16. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Chronic Kidney Disease Fact Sheet: General Information and National Estimates on Chronic Kidney Disease in the United States, 2014. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention; 2014. National Chronic Kidney Disease Fact Sheet. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/kidney_factsheet.pdf. Accessed September 6, 2014.
17. Stevens LA, Padala S, Levey AS. Advances in glomerular filtration rate-estimating equations. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(3):298-307.
18. Delanaye P, Cavalier E, Moranne O, et al. Creatinine-or cystatin C-based equations to estimate glomerular filtration in the general population: impact on the epidemiology of chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013;12(14):57.
19. Tomey MI, Winston JA. Cardiovascular pathophysiology in chronic kidney disease: opportunities to transition from disease to health. Ann Glob Health. 2014;80(1):69-76.
20. Segura J, Campo C, Ruilope LM. Effect of proteinuria and glomerular filtration rate on cardiovascular risk in essential hypertension. Kidney International. 2004;66:S45-S49.
21. Ruilope LM, Bakris GL. Renal function and target organ damage in hypertension. Eur Heart J. 2011;32(13):1599-1604.
22. Dzau V. The cardiovascular continuum and renin–angiotensin–aldosterone system blockade. J Hypertens. 2005;23(suppl 1):S9-S17.
23. Agarwal R. Hypertension in chronic kidney disease and dialysis: pathophysiology and management. Cardiol Clin. 2005;23(3):237-248.
24. Vink EE, de Jager RL, Blankestijn PJ. Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease: pathophysiology and (new) treatment options. Curr Hypertens Rep. 2013;15(2):95-101.
25. Solini A, Ferrannini E. Pathophysiology, prevention and management of chronic kidney disease in the hypertensive patient with diabetes mellitus. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(4): 252-257.
26.Keane WF, Tomassini JE, Neff DR. Lipid abnormalities in patients with chronic kidney disease: implications for the pathophysiology of atherosclerosis. J Atheroscler Thromb. 2013;20(2):123-133.
27.Levey AS, Atkins R, J Coresh J, et al. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives – a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes. http://www.kdigo.org/pdf/Levey_KI_2007.pdf. Accessed August 10, 2014.
28.NIDDK/NIH US Epidemiology of CKD: http://kidney.niddk.nih.gov/kudiseases/pubs/kustats/#3. Accessed August 10, 2014.
29. Qaseem A, Hopkins RA Jr, Sweet DE, et al, for the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Screening, monitoring, and treatment of stage 1 to 3 chronic kidney disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2013;159(12):835-847.
30.McClellan AC, Plantinga L, McClellan WM. Epidemiology, geography and chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012 May;21(3):323-328.
31.Guessous I, McClellan W, Vupputuri S, Wasse H. Low documentation of chronic kidney diseas among high-risk patients in a managed care population: a retrospective cohort study. BMC Nephrology. 2009;10:25.
32. Zhang Q-L, Rothenbacher D. Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies: Systematic review. BMC Public Health. 2008;8:117.
33 .Ortiz A, Covic A, Fliser D, et al, Board of the EURECA-m Working Group of ERA-EDTA. Epidemiology, contributors to, and clinical trials of mortality risk in chronic kidney failure. Lancet. 2014;383(9931):1831-1843.
34. White S, Chadban SJ, Jan S, Chapmanc JR, Cassa A. How can we achieve global equity in provision of renal replacement therapy? Bull World Health Organ. 2008;86:229-237.
35. Anand S, Bitton A, Gaziano T. The gap between estimated incidence of end-stage renal disease and use of therapy. PLoS One. 2013;8(8):e72860.
36. NICE Guidelines. Chronic kidney disease: early identification and management of chronic kidney disease in adults in primary and secondary care. Recommendations. http://www.nice.org.uk/guidance/CG182/chapter/1-Recommendations Accessed September 6, 2014.
37. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis.2002;39:S1-S266(suppl 1). www.kdoqi.org. Accessed September 6, 2014.
38. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Blood pressure lowering and major cardiovascular events in people with and without chronic kidney disease: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2013;347:f5680.
39. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351(19):1941-1951.
40.Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907-917.
41.Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878.
42.Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised tria against atenolol. Lancet. 2002;359(9311):995-1003.
43.Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.
44.Brenner BM1, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861- 869.
45.Cerezo C, Ruilope LM, Segura J, et al. Microalbuminuria breakthrough under chronic reninangiotensin-aldosterone system suppression. J Hypertens. 2012;30(1):204-209.
46.ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15):1547-1559.
47.National Heart Foundation of Australia. Guideline for The Diagnosis and Management of Hypertension in Adults – 2016. Australia; 2016:1-74.
48.Jafar TH, Stark PC, Schmid CH, et al; AIPRD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;139(4):244-252.
49.Peterson JC, Adler S, Burkart JM, et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med. 1995;123(10):754-762.
50.Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, et al, Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. J Hypertens. 2011;29(1):4-16.
51.Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematic review: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier. Ann Intern Med. 2011;154(8):541-548.
52.Tonelli M, Wanner C; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Ann Intern Med. 2014;160(3):182.
53.Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al, SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377:2181-2192.
54.Palmer SC, Craig JC, Navaneethan SD, Tonelli M, Pellegrini F, Strippoli GF. Benefits and harms of statin therapy for persons with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012;157:263-275.
55.Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al; CARDS Investigators. Effects of atorvastatin on kidney outcomes and cardiovascular disease in patients with diabetes: an analysis from the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819.
56.Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M, et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1266-1273.
57. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation. 2004;110:2809-2816.
58. Lemos PA, Serruys PW, de Feyter P, et al. Long-term fluvastatin reduces the hazardous effect on renal impairment on four-year atherosclerotic outcomes (a LIPS substudy). Am J Cardiol. 2005;95:445-451.
59.Kendrick J, Shlipak MG, Targher G, et al. Effect of lovastatin on primary prevention of cardiovascular events in mild CKD and kidney function loss: a post hoc analysis of the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. Am J Kidney Dis. 2010;55:42-49.
60. Chonchol M, Cook T, Kjekshus J, et al. Simvastatin for secondary prevention of all-cause mortality and major coronary events in patients with mild chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis. 2007;49:373-382.
61. Nakamura H, Mizuno K, Ohashi Y, et al. Pravastatin and cardiovascular risk in moderate chronic kidney disease. Atherosclerosis. 2009;206:512-517.
62. Tonelli M, Moye L, Sacks FM, et al. Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal insufficiency. Ann Intern Med. 2003;138:98-104.
63.de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, et al. Renal effects of atorvastatin and rosuvastatin in patients with diabetes who have progressive renal disease (PLANET I): a randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):181-190.
64. NICE clinical guideline CG181. Lipid modification http://www.nice.org.uk/guidance/cg181/resources/cg181-lipid-modification-update-full-guideline3 Accessed August 10, 2014.
65.National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Antihypertensive Agents in Chronic Kidney Disease. Guideline 7. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_7.htm. Accessed August 10, 2014.
66.National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic CKD. Guideline 4. http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_lipids/iii.htm. Accessed August 4, 2014.
67.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2013,31:1281-1357.
68.James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.
69.American Diabetes Association (ADA) 2014. Guidelines Summary Recommendations from National Diabetes Education Initiative (NDEI). http://www.ndei.org/uploadedFiles/Common/NDEI/Treatment_Guidelines/NDEI%20org%20summary%20recommendations%20ADA%202014%20guidelines---012314%20FINAL.pdf. Accessed August 14, 2014.
70.Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, Handelsman Y, Rodbard HW, Shepherd MD, Seibel JA; AACE Task Force for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocr Pract. 2012;18 Suppl 1:1-78.
71.Piepoli M., Hoes AW, Agewell S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81.