Skip directly to content

Принципы применения глюкокортикоидов в лечении ревматических болезней с учетом их эффективности и безопасности

В.Н. Коваленко, академик НАМН Украины, президент Ассоциации ревматологов Украины; О.Б. Яременко, д. мед. н., профессор;
Н.М. Шуба, д. мед. н., профессор, вице-президент Ассоциации ревматологов Украины; И.Ю. Головач, д. мед. н., профессор; Д.Г. Рекалов, д. мед. н., профессор; О.П. Борткевич, д. мед. н., профессор;
Б.Н. Маньковский, член-корр. НАМН Украины, д. мед. н., профессор; С.А. Триполка, к. мед. н.

 

Глюкокортикоиды (ГК) получили широкое распространение в медицине с середины XX века, после первого успешного опыта использования кортизола и гидрокортизона для лечения больных ревматоидным артритом (РА) группой американских ученых (P.S. Hench, C. Slocumb, H. Polley, 1948). Результаты были столь впечатляющими, что исследователям, выделившим из надпочечников первые глюкокортикоидные гормоны и начавшим их применять с лечебной целью, уже через два года была присвоена Нобелевская премия (E.C. Kendall, T. Reichsten, P.S. Hench, 1950).

 

В современной ревматологической практике применяются такие синтетические ГК, как преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, дексаметазон и триамцинолон. Нет ни одного ревматического заболевания, при котором в тех или иных режимах не находили бы применения ГК, хотя их роль и возможности существенно различаются в зависимости от конкретной патологии (табл. 1). При системных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах ГК являются препаратами первого ряда, без которых невозможно достижение клинико-лабораторной ремиссии. В практике лечения РА актуальность ГК сохраняется, несмотря на внедрение биологических  болезнь-модифицирующих препаратов, хотя вопросы дозирования и длительности терапии ГК при этом заболевании остаются предметом дискуссий.

При системных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах ГК являются пре- паратами первого ряда, без которых невоз- можно достижение клинико-лабораторной ремиссии. В практике лечения РА актуаль- ность ГК сохраняется, несмотря на внедрение биологических  болезнь-модифицирующих препаратов, хотя вопросы дозирования и длительности терапии ГК при этом заболевании остаются предметом дискуссий.

Номенклатура и классификация ГК

По химическому составу ГК подразделя- ются на нефторированные (преднизон, пред- низолон, метилпреднизолон) и фторирован- ные (бетаметазон, дексаметазон, триамцино- лон, флуметазон и др.). Наличие в молекуле фтора уменьшает минералокортикоидные свойства, но ассоциируется с риском развития миопатии. На этом основывается рекомендация избегать применения дексамета- зона, триамцинолона и бетаметазона у пациентов с дерматомиозитом или с известной миопатией.

Синтетические ГК более активные, чем природные гормоны, поэтому действуют в меньших дозах. При сходной направленности действия синтетические ГК характеризуются различным соотношением глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств – соответственно, различаются и выраженность противовоспалительного действия, и профили побочных эффектов. Исходя из этих различий составлены таблицы относительной эффективности и эквивалентных доз ГК (табл. 2, 3).

 5 мг преднизолона соответствуют 4 мг метилпреднизолона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона. Минералокортикоидная активность (способность задерживать натрий, вызывать отеки, повышение артериального давления) практически отсутствует у метилпреднизолона, дексаметазона и бетаметазона, незначительно выражена у преднизолона, а самая высокая – у кортизона и гидрокортизона. В связи с этим кортизон и гидрокортизон, с которых начинался терапевтический триумф ГК 70 лет назад, в настоящее время применяются для лечения заболеваний с гипофункцией надпочечников, а не с противовоспалительной целью.

Также ГК классифицируются по длительности действия, которая зависит от периода полувыведения (табл. 2). Быстрее всего выводятся из организма кортизон и кортизол. К препаратам средней длительности действия относят преднизолон, метилпреднизолон и триамцинолон, к длительно действующим – дексаметазон и бетаметазон. Не рекомендуется назначать ГК с длительным периодом полувыведения для длительного приема во избежание подавления выработки собственных глюкокортикоидных гормонов. Поэтому дексаметазон и бетаметазон используются в основном для стартовой и интенсивной терапии. Если необходима длительная терапия, предпочтение отдается преднизолону и метилпреднизолону, которые характеризуются оптимальным балансом противовоспалительного эффекта и побочных действий.

Механизмы  действия

Для рационального использования ГК необходимо иметь представление о механизмах действия и их особенностях у разных представителей этой группы препаратов. На сегодняшний день известно, что ГК различаются по путям реализации своего иммуносупрессивного и противовоспалительного потенциала. Выделяют два пути действия ГК: геномный и негеномный (F. Buttgereit et al. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (8): 718-22).

Геномные эффекты ГК реализуются в дозах ³2,5 мг в преднизолоновом эквиваленте посредством связывания с внутриклеточными цитозольными a-рецепторами (GRa). Терапевтическое действие развивается не ранее чем через 30 мин после образования  гормонорецепторного  комплекса.

Связываясь с GRa, ГК воздействуют на внутриклеточные сигнальные пути, идущие от мембраны к ядру и опосредующие экспрессию генов синтеза провоспалительных факторов, а также регулируют жизненно важные метаболические процессы в клетке. ГК стимулируют выработку липокортина, ГК стимулируют выработку липокортина, который блокирует фосфолипазу А2. В результате блокируется распад фосфолипидов с образованием арахидоновой кислоты и, следовательно, нарушается синтез провоспалительных лейкотриенов и простагландинов. Блокада ядерного транскрипционного фактора каппа B (NF-kB) приводит к угнетению синтеза интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли-a (TNF-a), металлопротеиназ. NF-kB также влияет на активность индуцибельной NO-синтазы, с которой связано развитие цитотоксического окислительного стресса и системной воспалительной реакции.

Посредством сложной модуляции цитокинов, интерлейкинов и молекул адгезии, а также вмешательства в процессы пролиферации и синтеза белка ГК блокируют чрезмерную активацию практически всех клеточных звеньев иммуновоспалительного ответа, включая макрофаги, моноциты, эндотелиальные клетки, базофилы, фибробласты и лимфоциты. Таким образом, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ГК реализуются сразу несколькими параллельными путями.

Негеномные эффекты развиваются в течение первых секунд и минут после введения ГК в высоких дозах. Их объясняют непосредственным взаимодействием молекул ГК с биомембранами, а также стероидоселективными мембранными рецепторами. Выделяют четыре основных группы негеномных эффектов:

  1. стабилизация клеточных мембран и мембран органелл, снижение проницаемости капиллярного эндотелия, защита клеток от цитотоксического воздействия;
  2. угнетение активности фагоцитирующих мононуклеаров;
  3. подавление миграции лейкоцитов в очаг воспаления;
  4. снижение функциональной активности эндотелиоцитов, моноцитов, макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов и фибробластов.

Самыми выраженными негеномными эффектами обладают дексаметазон и метилпреднизолон. Они реализуются, начиная с 60 мг в преднизолоновом эквиваленте. Поэтому именно эти препараты в высоких дозах применяются для пульс-терапии в ревматологии.

Следует отметить, что ГК блокируют воспалительный каскад на более высоком уровне, чем это делают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Если сравнивать ГК с другими противовоспалительными препаратами, которые применяются для лечения ревматических заболеваний (сульфасалазин, соли золота, метотрексат, циклоспорин, антитела к TNF-a), то действие ГК на синтез цитокинов и другие факторы воспаления, а также функции иммунокомпетентных клеток более универсальное и всеобъемлющее.

Продолжается изучение механизмов реализации многочисленных внутриклеточных эффектов ГК. Есть основания полагать, что некоторые различия между ГК обусловлены особенностями их рецепторного взаимодействия. Доказано существование двух типов глюкокортикоидных рецепторов – GRa и GRb, которые экспрессируются в цитоплазме практически всех клеток организма. a-рецепторы признаны основными в цепочке реализации эффектов ГК, в то время как физиологическая роль b-рецепторов долгое время оставалась неясной. GRb представлены в меньшем количестве и не связывают ГК. В некоторых, но не всех исследованиях было установлено, что GRb оказывают доминантное негативное влияние на GRa-индуцированную трансактивацию ГК-зависимых генов (C.M. Bamberger et al. J. Clin. Invest. 1995; 95: 2435-2441.

P.J. Hauk et al. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002; 27: 361-367. R.H. Oakley et al. J. Biol. Chem. 1999; 274: 27857-27866). Другими словами, вероятно, GRb противодействуют реализации известных геномных эффектов ГК через GRa. При аутоиммунных воспалительных заболеваниях возможна гиперэкспрессия GRb, что нередко приводит к развитию устойчивости к ГК. То есть существование GRb может объяснять терапевтические неудачи ГК-терапии. Тем не менее есть данные о том, что реакция GRb неодинакова под воздействием различных ГК. По данным О. Fruchter и соавт., GRb подавляет GRa-индуцированную трансактивацию, стимулированную триамцинолоном, дексаметазоном, гидрокортизоном и бетаметазоном на 96, 68, 62 и 49% соответственно, однако этого не наблюдалось при использовании метилпреднизолона (O. Fruchter et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 3505-3509). Полученные данные свидетельствуют о том, что метилпреднизолон может быть препаратом выбора при развитии резистентности к другим ГК.

Пульс-терапия

В 1976 году E.S. Cathcart и соавт. сообщили о положительном эффекте инфузий сверхвысоких доз метилпреднизолона у пациентов с волчаночным гломерулонефритом и быстрым ухудшением функции почек. С этого момента началось формирование концепции пульс-терапии ГК.

Пульс-терапия – интермиттирующее введение препаратов в супрафармакологических дозах для усиления терапевтического эффекта и снижения риска побочных эффектов. Дозы ГК при этом превышают 250 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте в течение 1-5 дней (F. Buttgerent et al. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 718-722).

Для пульс-терапии ГК применяются как самостоятельно, так и в сочетании с цитостатиками (чаще всего циклофосфаном), плазмаферезом или внутривенным введением иммуноглобулина.

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые ревматические заболевания и системные заболевания соединительной ткани с риском опасных для жизни исходов (ревматоидный васкулит, тяжелое рефрактерное течение анкилозирующего спондилита, волчаночный нефрит, поражения центральной нервной системы, тяжелые васкулиты, дерматомиозит и др.). При системных васкулитах пульс-терапия особенно показана на ранних этапах развития воспалительных изменений в сосудистой стенке, до наступления необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях (на этапе индукции  ремиссии).

Пульс-терапия противопоказана при наличии у пациента инфекционного заболевания, язвы желудка, глаукомы, плохо контролируемой артериальной гипертензии (АГ), декомпенсированного сахарного диабета (СД). Однако все противопоказания являются относительными, когда речь идет о спасении жизни.

В реализации выраженного терапевтического действия высоких доз ГК важную роль играют быстрые негеномные эффекты – стабилизация клеточных мембран и мембран органелл, снижение проницаемости капиллярного эндотелия, защита клеток от цитотоксического воздействия.

Чаще всего для проведения пульстерапии ГК в клинической практике используется метилпреднизолон, который характеризуется продолжительным действием (24-72 ч после инфузии) и линейным характером связывания с белками плазмы крови (концентрация метилпреднизолона в плазме крови соответствует дозе вводимого препарата). Противовоспалительный эффект метилпреднизолона превосходит по выраженности таковой у кортизона, гидрокортизона, преднизолона и преднизона, а минералокортикоидный – практически не проявляется.

В зависимости от индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации врач может использовать один из вариантов пульс-терапии ГК (В.А. Насонова, Е.Л. Насонов и др., 2012):

  • классический – метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут внутривенно капельно 3 дня подряд;
  • средней интенсивности («миди»пульс-терапия) – метилпреднизолон в дозе 500 мг/сут внутривенно капельно 3 дня подряд;
  • низкой интенсивности («мини»пульс-терапия) – метилпреднизолон в дозе 250 мг/сут внутривенно капельно 3 дня подряд.

Нет специальных показаний к проведению мини-, мидии классической пульстерапии. Режим определяется в индивидуальном порядке с учетом тяжести состояния, риска развития побочных эффектов и противопоказаний.

Для предупреждения побочных эффектов следует избегать чрезмерно быстрого введения ГК и проводить мониторинг состояния пациента во время и после инфузии. Большинство побочных эффектов появляется во время введения препарата или через несколько часов, очень редко – на вторыетретьи сутки. В связи с тем, что побочные эффекты требуют быстрой коррекции (например, гипергликемия), пульс-терапию следует проводить только в условиях стационара.

Побочные эффекты ГК  и вопросы безопасности

Вмешательство синтетических ГК, применяемых с лечебной целью, в различные метаболические пути практически всех клеток организма обусловливает широкий спектр нежелательных эффектов (табл. 4). В рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) по применению системных ГК для терапии ревматических заболеваний (Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 1560-1567) частота побочных эффектов ранжирована по данным рандомизированных контролируемых исследований (табл. 5). Все побочные эффекты ГК являются дозозависимыми, что прослеживается даже в диапазоне низких доз – от 5 до 7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте. Некоторые авторы выделяют минимальные опасные дозы, ниже которых развитие побочного эффекта маловероятно или незначимо (G. RuizIrastorza et al. Rheumatology, 2012 Jul; 51 (7): 1145-53). Однако согласно другим данным для большинства эффектов нет нижней границы дозы, и, например, 

потеря минеральной плотности костной ткани происходит при приеме ГК дольше 6 мес в любых дозах (A. Kavanaugh et al. Rheumatology, 2014; 53 (10): 1742-1751).

Также побочные эффекты ГК классифицируются по времени возникновения. Например, остеопороз, гипергликемия и синдром Кушинга наблюдаются рано, с первых месяцев лечения, а катаракта относится к отсроченным кумулятивным последствиям длительного приема ГК.

В клинической практике следует отличать действительно опасные и неприемлемые побочные явления от предвзятости и стереотипов, которые ухудшают комплаенс и несут риск терапевтических неудач. Значение некоторых побочных эффектов склонны преувеличивать и драматизировать как пациенты, так и врачи. Вместе с тем с появлением более совершенных молекул ГК (в частности, метилпреднизолона) и новых результатов исследований развеян ряд мифов, касающихся побочных эффектов ГК. Нельзя автоматически переносить данные о плохом профиле переносимости высоких доз ГК на пациентов, которые принимают низкие дозы. Кроме того, в клинической практике иногда бывает трудно отличить побочные эффекты от признаков прогрессирования или осложнений заболевания, по поводу которого они назначены. Так, увеличение массы тела, характерное для высоких доз ГК, минимизировано при использовании низких доз современных молекул ГК и может быть связано не столько с метаболическими эффектами ГК, сколько со снижением активности воспаления и уменьшением явлений ревматоидной кахексии. Похожая прибавка массы тела отмечена также у пациентов, получающих ингибиторы TNF-a (M.S. Jurgens et al. Arthritis Care Res. 2013; 65 (1): 88-93).

Согласно данным Piper и соавт. ГК реже вызывают тяжелое поражение желудочнокишечного тракта, чем НПВП. Двукратное увеличение риска развития язв желудка, описанное на фоне лечения ГК, возможно, связано с сочетанным приемом НПВП (J.M. Piper et al. Ann. Intern. Med. 1991; 114: 735-740).

По данным исследований, риск остео- поротических переломов у пациентов с РА, принимающих ГК в средней дозе 8,6 мг/сут по преднизолону, составляет 33% в течение 5 лет. Однако воспалительная активность РА и ограничение физической активности пациентов при этом заболевании являются не менее важными факторами риска развития остеопороза, чем остеорезорбтивный эффект ГК (M.C. Van der Goes. Osteop. Int. 2013; 24: 1429-36).

Одним из опасных побочных эффектов ГК является гипергликемия, которая может привести к манифестации СД у лиц без такого диагноза или к срыву компенсации у пациентов с диагнозом СД, получающих лечение. Вместе с тем при условии тщательного мониторинга гликемического профиля это нежелательное действие ГК может быть успешно компенсировано увеличением дозы инсулина или пероральных сахароснижающих  препаратов.

Актуальным и широко обсуждаемым остается вопрос оценки соотношения риска побочных явлений и пользы назначения ГК для системной терапии. На конгрессе EULAR в 2016 году был представлен перспективный инструмент оценки риска – индекс токсичности ГК (GTI), который представляет из себя суммированный показатель действия ГК на разные органы и системы (E.M. Miloslavsky et al. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76 (3): 543-546). 19 экспертов 11 специальностей по вопросам использования ГК в результате анализа информации и консенсусного принятия решений разработали и предложили оценивать токсичность ГК по 31 показателю. Составляющими этого показателя являются оценки индекса массы тела, толерантности к глюкозе, АГ, данные липидного обмена, показатели минеральной плотности костной ткани, выраженность стероидной миопатии, кожных изменений, нейропсихиатрические изменения и инфекции. Изменения в каждой из этих систем с помощью математических коэффициентов градуированы как улучшение, отсутствие изменений, средней степени нарушения, тяжелые нарушения. Планируется создание на основе GTI онлайн-интерфейса для использования 

данного показателя как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике. А пока продолжается разработка и валидизация подобного клинического инструмента, экспертные общества предлагают прагматичный подход к применению ГК в ревматологической практике.

 

Современные принципы применения ГК

В рекомендациях EULAR (2007) по применению ГК для лечения ревматических заболеваний сформулировано 10 основных положений, которые можно кратко резюмировать в основополагающие принципы:

  • индивидуальный подбор дозы ГК в зависимости от заболевания, активности воспаления, факторов риска, ответа на лечение;
  • минимизация дозы и длительности приема насколько это возможно;
  • учет сопутствующей патологии и факторов риска;
  • назначение дополнительной терапии для противодействия или компенсации побочных эффектов ГК. Например, кальция и витамина D на фоне терапии ГК в дозах

³7,5 мг/сут по преднизолону более 3 мес.

В 2013 году EULAR выпустила основанные на доказательствах и совместном экспертном мнении рекомендации по терапии ревматических заболеваний средними и высокими дозами ГК (Ann. Rheum. Dis. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203249). Перед назначением средних/высоких доз ГК следует оценить сопутствующие заболевания и состояния, которые могут увеличивать риск побочных эффектов ГК, такие как СД, нарушенная толерантность к глюкозе, сердечно-сосудистая патология, пептическая язва желудка, рецидивирующие инфекции, иммуносупрессия, глаукома и остеопороз. При этом следует учитывать и дополнительные факторы: например, здоровое питание и физическая активность при сердечнососудистых заболеваниях являются превентивными факторами и уменьшают общий риск, а длительное течение заболевания, плохо контролированные гипертензия и дислипидемия повышают риск. Следует подобрать адекватную стартовую дозу ГК для достижения необходимого терапевтического ответа, учитывая риск недостаточности терапии. В дальнейшем следует постоянно пересматривать необходимость в продолжении приема ГК и коррекции дозы в зависимости от терапевтического ответа и побочных эффектов.

 

Выводы

Учитывая рекомендации EULAR по проведению ГК-терапии у пациентов с ревматическими заболеваниями, с целью обеспечения более безопасного использования ГК в повседневной клинической практике является целесообразным выполнение следующих шагов.

  1. Больной должен быть проинформирован о возможных побочных эффектах ГКтерапии перед началом ее проведения.
  2. Выбор стартовой дозы препарата, а также последующей тактики при длительной ГК-терапии осуществляется с учетом вида ревматического заболевания, активности патологического процесса, наличия факторов риска и особенностей индивидуального ответа пациента на лечение; время приема ГК может быть важным ввиду циркадного ритма активации коры надпочечных желез.
  3. При рассмотрении целесообразности назначения ГК следует учитывать наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска возникновения побочных реакций, а также необходимость терапевтических вмешательств с целью их предупреждения.
  4. При длительной ГК-терапии дозы препаратов должны быть минимальными, а в случае ремиссии или низкой активности заболевания целесообразным является уменьшение дозы.
  5. В зависимости от индивидуального риска пациента, дозы и длительности приема ГК во время лечения следует проводить мониторирование показателей массы тела, АГ, внутриглазного давления, уровня липидов крови и глюкозы, наличия отеков, развития симптомов сердечной недостаточности. Для оценки побочных явлений терапии ГК может использоваться новый индекс токсичности ГК (GTI).
  6. При начальной терапии преднизоном в дозе ³7,5 мг/сут и при длительности лечения более 3 мес необходимо назначить препараты кальция и витамина D. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами с целью профилактики ГК-индуцированного остеопороза должна основываться на оценке факторов риска, в том числе на данных исследования минеральной плотности костной ткани.
  7. Пациентам, которые получают ГК и неселективные НПВП, следует проводить гастропротекторную терапию или применять альтернативное лечение селективными ингибиторами  циклооксигеназы-2.

Нужно подчеркнуть, что исследования по оценке  гастропротективных  мероприятий 

у пациентов, которые принимают ГК, не проводились, поэтому на сегодня важным в профилактике гастроинтестинальных осложнений при одновременном применении ГК и НПВП является использование наиболее безопасных средств, в частности метилпреднизолона.

8. Всем пациентам, которые получали ГК-терапию более 1 мес, при наличии по казаний к хирургическому вмешательству необходимо проводить адекватную заместительную терапию с целью компенсации возможной недостаточности надпочечников.

  1. Прием ГК во время беременности не ассоциируется с дополнительным риском для матери и ребенка (доза не должна превышать 10 мг/сут по преднизолону).

Препаратами выбора для пациенток этой категории является метилпреднизолон и преднизолон. Данные препараты интенсивно метаболизируются в плаценте, попадая в кровь плода в незначительных концентрациях (10% от принятой дозы), в то время как концентрации дексаметазона в крови плода могут быть достаточно высокими, в связи с чем его использование является целесообразным в случае необходимости стимуляции дозревания легких у плода и при уверенности, что ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

  1. У детей, которые принимают ГК, следует регулярно оценивать рост, а в случае его задержки назначать заместительную терапию  соматотропином.

На современном этапе использование ГК остается важным направлением в лечении ревматических заболеваний, которые требуют своевременного выявления факторов риска и тщательного мониторинга состояния пациентов в ходе лечения, а также строгого исполнения рекомендаций относительно рационального применения данных препаратов. Эти мероприятия будут способствовать повышению безопасности долгосрочной ГК-терапии, увеличению длительности и улучшению качества жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.

 

Ревматология в Украине: есть ли повод для оптимизма?

За последнее десятилетие в ревматологии произошла настоящая революция, и возможности современной терапии обусловили изменение взглядов на цели, которые необходимо преследовать в лечении ревматических заболеваний. Выражение «treat to target» – лечение до достижения цели – стало главным девизом сегодняшней ревматологии, и благодаря этому большинство диагнозов в данной области медицины перестали звучать как приговоры к скорой потере трудоспособности и инвалидизации.

 О том, как развивается ревматоло- гия в нашей стране и есть ли поводы для оптимизма, мы беседовали с заве­дующим кафедрой внутренней меди­цины № 3 Нацио­нального медицин­ского  университета

им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктором медицинских наук, профессором Олегом Борисовичем  Яременко.

Олег Борисович, прорывы в ревмато­логии связаны с появлением высоко­ эффективных, но дорогостоящих препара­тов, которые малодоступны для украинских пациентов. Не достанется ли нам роль наблюдателей процесса вместо роли активных участников?

– Не думаю, что украинские ревматологи останутся пассивными наблюдателями, ведь мы не отстаем от западных стран с точки зрения подготовки специалистов. Осознание того, что ревматология стала той областью медицины, в которой возможно не только наблюдать и поддерживать, но и эффективно лечить, многократно усиливает стремление наших специалистов к освоению современных методов диагностики и лечения ревматических заболеваний. Это стало возможным благодаря доступности новейшей научной информации и повышению уровня технической оснащенности больниц. Стремление подняться на качественно новый уровень дает результаты, которыми мы можем гордиться. Например, в Украине еще до утверждения в 2012 г. международных рекомендаций по лечению системных васкулитов стали применять ингибитор фактора некроза опухоли (ФНО) для лечения жизнеугрожающих форм гранулематоза Вегенера с поражением почек. Решение основывалось на информации, полученной из зарубежных источников (описание отдельных случаев), а также на наших знаниях о механизмах действия препарата.

В 2017 г. в нашей стране впервые применили ингибитор ФНО в лечении синдрома Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением альвеол легких и базальных мембран гломерулярного аппарата почек по типу геморрагических пневмонита и гломерулонефрита). Сама по себе диагностика этого очень редкого васкулита – уже повод для гордости, а спасение пациента с заболеванием, прикотором уровень смертности достигает 80%, а стандартные методы лечения неэффективны, заставляет поверить в собственные силы и в то, что со временемнам удастся более широко внедрить в практику самые современные подходык терапии тяжелых ревматических заболеваний. Не могу не сказать и об инициативе наших коллег – сотрудников Украинского научномедицинского центра проблем остеопороза и ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева» НАМН Украины», которые под руководством руководителя центра, профессора В.В. Поворознюка разработали украинскую версию FRAX – анкеты, которая позволяет количественно оценить риски, связанные с переломами, и потребность в специфической терапии остеопороза у пациентов старше 40 лет. Появление украинской версии FRAX важно с учетом того факта, что ее результаты неодинаковы для популяций разных стран, поэтому для получения достоверных результатов в каждой популяции необходимо использовать свою модель. Украинская модель FRAX – первая отечественная модель прогнозирования риска основных остеопоротических переломов и переломов бедренной кости. Анкета не требует специального оборудования или определенной квалификации пользователя, и сегодня воспользоваться ее украинской версией врачи могут онлайн на интернетстраничке FRAX. Таким образом, речь не идет о нашем отставании в стратегических и тактических вопросах, но, к сожалению, мы не всегда можем реализовать все составляющие оптимальной стратегии лечения ревматических заболеваний в силу объективных причин. 

Безусловно, проблема недостаточного использования возможностей современной фармакотерапии в лечении ревматических заболеваний в Украине существует, и она связана с высокой стоимостью биологических препаратов (БП) и отсутствием в стране системы страховой медицины, что означает необходимость самостоятельного приобретения пациентами лекарственных средств. Однако и в этой ситуации ревматологам удается расширять опыт применения БП, хотя, конечно, он пока не может сравниться с таковым в развитых странах. Это происходит благодаря участию наших центров в клинических исследованиях и существованию программ – государственных и региональных – по обеспечению БП пациентов, нуждающихся в такой терапии. Да, существующие программы не покрывают всех потребностей, но, несмотря на трудности, в этом отношении уже есть определенные сдвиги. Например, государство практически полностью обеспечивает иммунобиологической терапией пациентов с ювенильным ревматоидным артритом – ЮРА (потребности покрываются на 90%). Гораздо меньше оптимизма вызывает ситуация с больными ЮРА, достигшими 18 лет: количество препаратов, закупаемых за государственные средства, покрывает чуть более 10% от потребностей. Тем не менее есть и позитивные примеры, когда пациенты с ревматическими заболеваниями полу чают необходимые дорогостоящие препараты благодаря региона льным программам. Думаю, что в сегодняшних условиях обеспечение больных ревматологического профиля иммунобиологической терапией за счет местных бюджетов является оптимальным решением. Как показывает опыт некоторых городов, это вполне посильная задача, решение которой зависит от осознания руководством регионов важности проблемы. Возможно, частично решить проблему можно было бы с помощью появления на нашем рынке биосимиляров биологических препаратов. Цена биосимиляров несколько ниже оригинальных средств, и в масштабах страны это обусловило бы существенную экономию. Однако на украинском рынке пока зарегистрирован только один биосимиляр; при этом его поставки в страну пока не осуществляются. Не будем забывать, что на сегодня основная роль биологической терапии в лечении ревматических заболеваний – обеспечивать эффективность лечения у пациентов, не отвечающих (или отвечающих недостаточно) на терапию базисными средствами. И, кроме внедрения в широкую клиническую практику БП, у нас есть еще очень много важных задач, решение которых могло бы повлиять на ситуацию в целом.

Какие именно задачи являются, на ваш взгляд, первоочередными?

– Например, большим недостатком является отсутствие в Украине масштабных регистров пациентов с ревматическими заболеваниями. В настоящее время регистры, включающие огромные массивы данных, являются источником ценной информации, включая редкие побочные эффекты терапии. Именно благодаря регистрам появились рекомендации по применению противоревматических препаратов при беременности. Помимо всего прочего, регистры позволяют оценить потребность в обеспечении дорогостоящими лекарственными средствами. Существует также необходимость повысить уровень знаний специалистов в области диагностики ревматических заболеваний. И речь идет не только о ревматологах, но и о терапевтах, семейных врачах. Поэтому украинские ученыеревматологи сегодня направляют свои усилия на просвещение всех врачей, которые могут быть задействованы в ведение пациентов с ревматическими заболеваниями. Этот процесс нашел отражение в программе VII Национального конгресса ревматологов Украины. Так, на конгрессе были организованы отдельные секции, посвященные лабораторной диагностике, методам визуализации, техникам биопсии. Повышение уровня образованности специалистов по данным вопросам крайне актуально, поскольку до сих пор существует проблема предубеждения врачей и пациентов в отношении биопсии. Кроме того, качественное ее проведение – настоящая проблема для нашей страны. Что касается методов визуализации, то, на мой взгляд, главная проблема сегодня заключается не в их малодоступности, а в том, что врачи не всегда понимают, целесообразно ли их использовать в конкретной ситуации. Так, неоправданно часто пациентов направляют на магнитнорезонансную томографию (МРТ) – в ряде случаев до того, как получают результаты рентгенографического исследования. Рентгенография – достаточно информативный метод, который в большинстве случаев позволяет установить диагноз. В то же время результаты МРТ могут не только не предоставить полезной информации, но и увести в сторону от правильного диагноза. Например, получение информации о наличии протрузии межпозвонковых дисков или изменениях связочного аппарата у пациентов с болью в спине часто становится основанием для того, чтобы прекратить дальнейший диагностический поиск и решать выявленные «проблемы» с привлечением совершенно неоправданных методов лечения. Между тем такие находки можно обнаружить у 60-70% здоровых людей, которые не испытывают никаких болевых ощущений. Следовательно, боли в спине чаще всего связаны с другими причинами, которые остаются невыясненными. В результате пациенты после нескольких лет упорного лечения теряют надежду на избавление от боли, а количество дней их нетрудоспособности постоянно увеличивается. Для того чтобы избежать таких ситуаций, врачи должны больше ориентироваться на клиническое течение заболевания, пошагово используя доступные методы диагностики. МРТ следует рассматривать как вспомогательный метод в случаях отсутствия диагностически значимой информации на рентгенографических снимках или же в случаях подозрения на наличие заболевания, которое находится на ранней, дорентгенологической стадии. В этих случаях МРТ позволяет обнаружить признаки воспаления в костной ткани и связочном аппарате до появления структурных изменений (например, можно обнаружить аксиальный спондилоартрит до наступления анкилозирующей стадии заболевания). Однако в таких случаях МРТ следует проводить в определенном режиме – с подавлением сигнала от жировой ткани. Конечно же, направлять на эти исследования пациента и анализировать их результаты должен врач-ревматолог.

Какова роль семейного врача в ведении пациентов ревматологического профиля?

– Роль семейных врачей и терапевтов не сводится только к тому, чтобы направлять всех без исключения пациентов с болевыми синдромами к ревматологам. Семейный врач должен знать причины и подгруппы моно- и полиартрита, то есть уметь провести дифференциальную диагностику при наличии суставного синдрома. Кроме того, он может оценить болевой синдром при помощи визуа льной ана логовой шкалы, а также функциональные нарушения, используя опросник оценки здоровья HAQ. Терапевтам и семейным врачам желательно знать основные рентгенологические признаки наиболее распространенных заболеваний – остеоартрита, ревматоидного артрита (РА). Это позволит эффективно осуществлять отбор пациентов, направляемых к ревматологам. Но принимать решение о том, направлять пациента к ревматологу или же лечить его самостоятельно, необходимо как можно быстрее. Это обусловлено тем, что при наличии ревматического заболевания важнейшим условием прерывания иммунопатологического каскада является как можно более раннее назначение патогенетической терапии. Например, в протоколе по диагностике и лечению РА (2014) указывается, что при наличии суставного синдрома, который с высокой вероятностью является дебютом РА, семейный врач должен в течение 2 нед с минимальными лабораторными обследованиями направить пациента к ревматологу. Следует понимать, что на ранних стадиях рентгенологическое исследование при РА не имеет диагностического значения: первые признаки (сужение суставной щели, эрозии) появляются в среднем через 2 года от начала болезни. В то же время, согласно действующим рекомендациям и современной стратегии «treat to target», базисная терапия РА должна быть назначена в течение первых 3 мес от начала симптоматики. Такой подход позволяет значительно улучшить отдаленные исходы РА. В полномочия семейного врача не входит установление редких диагнозов, назначение или коррекция базисной терапии. Задача семейного врача – контроль процесса длительного лечения и течения заболевания. В случае ухудшения состояния пациента следует вновь направить его на консультацию к ревматологу. Для семейных врачей и терапевтов основная трудность заключается в том, что многие ревматические заболевания – системная красная волчанка, болезнь Шегрена, системные васкулиты и другие имеют полиморфный характер, могут дебютировать неспецифичными симптомами неблагополучия со стороны практически любого органа. Это затрудняет определение нозологии, особенно если дебют заболевания протекает нетипично. Вся надежда в таких случаях – на общий уровень подготовки врача, поэтому мы активно приглашаем терапевтов и семейных врачей на наши профильные мероприятия и даже организовываем специальные заседания, на которых знакомим их не только с простыми диагностическими алгоритмами, ноис редкими клиническими случаями, ведь в любой ситуации пациент в первую очередь обратится именно к этим специалистам. На последнем конгрессе ревматологов Украины представление клинических случаев сопровождалось обсуждением и интерактивным голосованием, что дало возможность каждому участнику проверить, насколько правильным было бы его решение в данной ситуации. ?В настоящее время украинские врачи имеют возможность пользоваться новыми протоколами по РА, саркоидозу, псориатическому артриту, общему вариабельному (первичному) иммунодефициту – единственными, которые удалось утвердить за последние два года соответствующими приказами МЗ Украины. На какие руководства нашим специалистам следует ориентироваться при ведении пациентов с другими заболеваниями, например остеоартритом, спондилоартритом, подагрой? – К сожалению, новые украинские протоколы по диагностике и лечению этих заболеваний разработаны, но не утверждены, что затрудняет деятельность специалистов, тем более далеко не все из них могут использовать в своей практике зарубежные рекомендации: уровень знания иностранных языков среди врачей старших возрастных категорий слишком низкий. Сегодня предлагается разрабатывать локальные протоколы, но их также необходимо готовить на основе каких-либо официальных рекомендаций. В связи с этим рассматривается вопрос о том, чтобы подготовить адаптированные переводы тех рекомендаций, которые можно было бы использовать в нашей клинической практике. Пока же мы стараемся ознакомить врачей с обновленными зарубежными рекомендациями, и именно этому было посвящено отдельное заседание на VII Национальном конгрессе ревматологов Украины.

Можно ли сказать, что базисная терапия ревматических заболеваний и проблемы, связанные с ней, теряют актуальность в тех странах, где возможности применения иммунобиологической терапии достаточно широки?

– Это не верно. Возможности таргетного воздействия на ключевые звенья патологических процессов, прекращение прог рессировани я заболеваний и, как следствие, возвращение пациентов к обычной активной жизни – все это, конечно, открывает перед нами широкие перспективы. В то же время базисная терапия не у трати ла своей актуальности, и, например, метотрексат остается препаратом первого ряда для лечения иммуновоспалительных артропатий – РА, псориатического артрита и других заболеваний в связи с благоприятным соотношением эффективности и безопасности препарата, а также его доступной ценой. Что касается биологической терапии, то ее внедрение обусловило необходимость изучения и оценки всех рисков, связанных с применением БП, включая побочные эффекты и иммуногенность. ?С чем связаны новые ожидания ревматологов? – В настоящее врем я происходит поиск новых лекарственных средств для лечения ревматических заболеваний, и осуществляется он быстрыми темпами по разным направлениям. На разных стадиях клинических исследований находится множество новых БП разных классов; одновременно изучаются возможности создания препаратов с небелковой структурой и другими механизмами действия. Весьма перспективным является направление, при котором в качестве терапевтических целей используются протеинкиназы, участвующие в патогенезе ревматических заболеваний. В последнее время среди них активно изучались митоген-активированная фосфокиназа p38, селезеночная тирозинкиназа и янускиназы (Janus kinase – JAK). Многообещающие клинические результаты при РА достигнуты в отношении ингибиторов JAK – они оказались эффективнее БП, которые до этого были представлены на рынке; кроме того, ингибиторы JAK лишены иммуногенности и для них характерен меньший риск побочных эффектов. Внедрение этих препаратов станет новым шагом в развитии ревматологии. Таким образом, можно с уверенностью говорить о том, что ревматические заболевания из сфер, где «…в самой безнадежности борьба остается надеждой», переместились в категорию тех, о которых говорят «отчаянные болезни излечивают и средства самые отчаянные». И пусть эти средства действительно «отчаянные» с точки зрения стоимости терапии, но самое главное то, что они теперь существуют и обеспечивают результат. Обеспечение этими средствами всех нуждающихся в них пациентов – уже вопрос времени, и когда это произойдет, зависит не только от властных структур, но и от врачей. Нам не следует недооценивать и другие направления нашей работы: улучшение ранней диагностики ревматических заболеваний, взаимодействие с семейными врачами и терапевтами, выявление пациентов с неэффективностью базисной терапии, информирование их о возможностях современных методов лечения, привлечение внимания к данной проблеме – это то, что каждый из нас может делать на своем рабочем месте.

 

Подготовила Наталья Очеретяная

 

PP-DEM-UKR-0001

посилання: 
Оригінал статті знаходиться за посиланням http://health-ua.com/multimedia/3/5/8/3/3/1521636029.pdf