Skip directly to content

Прегабалін в лікуванні пацієнтів з генералізованим тривожним розладом

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным беспокойством, симптомами повышенной возбудимости и необъяснимой тревогой, которые продолжаются в течение нескольких месяцев. Тревога сопровождается соматическими жалобами, такими как мышечное напряжение, дрожь, абдоминальный дискомфорт, потливость, тошнота и др. (Katzman M.A., 2009). ГТР широко распространено и является актуальной клинической проблемой. Существующие подходы к лечению включают психотерапию (наиболее изученной и широко применяемой является когнитивно-поведенческая модальность), а также фармакотерапию. Согласно последним рекомендациям Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (Bandelow B. et al., 2008; Bandelow B. et al., 2012) средствами первой линии ГТР являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС – например, эсциталопрам, пароксетин, сертралин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН – например, венлафаксин и дулоксетин) и габапентиноид прегабалин (Лирика®). В Европейском союзе данное показание для прегабалина одобрено с 2006 г. (Both C., 2014). В обзоре обобщен клинический опыт применения прегабалина у взрослых пациентов с ГТР.

 

Механизм анксиолитического действия

Прегабалин является структурным аналогом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), но не взаимодействует с ГАМК-рецепторами А и В подтипов, не преобразуется в ГАМК и не влияет на метаболизм этого медиатора. Считается, что анксиолитический и другие терапевтические эффекты реализуются за счет селективного связывания прегабалина с a2s-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов на пресинаптических мембранах перевозбужденных нейронов (Field M.J., 2006; Mico J.A., Prieto R., 2012). Ограничение поступления в клетку кальция приводит к блокаде высвобождения некоторых возбуждающих медиаторов – глутамата и моноаминов, которые участвуют в механизмах формирования патологической тревоги (Ben-Menachem E., 2004; Frampton J.E., 2007).

Фармакокинетика

При пероральном приеме прегабалин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, поступает в кровоток и беспрепятственно проникает через гематоэнцефалический барьер (Ben-Menachem E., 2004). В рекомендованном диапазоне доз (150-600 мг/сут, разделенные на два или три приема) прегабалин демонстрирует линейную дозозависимую фармакокинетику. Нет необходимости контролировать концентрацию препарата в плазме крови (Bockbrader H.N., 2010). Прегабалин почти не метаболизируется в печени, а выводится почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с заболеваниями почек необходима коррекция дозы (Randinitis E.J., 2003).

Прегабалин не связывается с белками плазмы крови и не метаболизируется ферментами цитохрома Р450, поэтому практически не взаимодействует с другими лекарствами (Ben-Menachem E., 2004; Bockbrader H.N., 2010).

Терапевтическая эффективность при ГТР: данные краткосрочных исследований

Прегабалин назначался в рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях с плацебо-контролем или в сравнении с другим лечением:

– в качестве монотерапии ГТР у пациентов, которые раньше не получали лечения;

– в качестве дополнительного препарата у пациентов с недостаточным ответом на текущую терапию;

– для облегчения отмены бензодиазепинов после их длительного приема.

 

Монотерапия

Пациенты с диагнозом ГТР получали прегабалин в течение 4-6 нед в рамках шести исследований с фиксированными дозами (Pande A.C., 2003; Feltner D.E., 2003; Rickels K., 2005; Montgomery S.A., 2006; Pohl R.B., 2005; Pande A.C., 2000) и в течение 8 нед в двух исследованиях с гибким дозированием (Kasper S., 2009; Montgomery S.А., 2008). В протоколах с фиксированными дозами прегабалин титровали от минимальной до целевой дозы за одну неделю. Гибкий протокол предусматривал титрование дозы на усмотрение врача в зависимости от ответа на терапию и переносимости. В качестве препаратов сравнения назначались лоразепам, алпразолам или венлафаксин, но дизайн исследований не предусматривал прямого сравнения прегабалина с альтернативными вариантами терапии ГТР. Под сравнением имеется в виду сопоставление эффектов относительно плацебо. Эффективность оценивали суммой баллов по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A).

В результате по сравнению с группами плацебо лечение прегабалином в дозах 150-600 мг/сут (как фиксированными дозами, так и при гибком дозировании) приводило к статистически достоверной редукции симптомов ГТР по шкале HAM-A во всех испытаниях. Исключением стало одно исследование (Feltner D.E., 2003), в котором на фиксированной дозе 150 мг улучшение не достигло статистической достоверности. По вторичным критериям эффективности (психические и соматические подшкалы HAM-A, процент ответа на терапию по HAM-A и опроснику общего клинического впечатления CGI-I) терапия прегабалином также достоверно превосходила плацебо. Прегабалин продемонстрировал дозозависимый анксиолитический эффект, плато которого наблюдалось при достижении дозы 300 мг/сут по данным обощенного анализа шести исследований (Lydiard R.B., 2010) с фиксированными дозами (общее количество пациентов на прегабалине – 1149, в группах плацебо – 484). По данным другого анализа пяти исследований (Boschen M.J., 2012), пиковый эффект прегабалина в отношении психических симптомов тревоги достигается на дозе примерно 400 мг/сут, а повышение суточной дозы до 600 мг не сопровождается дальнейшим усилением анксиолитического действия, хотя влияние на соматические проявления ГТР усиливалось.

Что касается быстроты купирования тревоги, то все дозы прегабалина ассоциировались с достоверным улучшением общих оценок по HAM-A уже после первой недели лечения. По результатам обобщенных анализов пяти исследований (Montgomery S.A., 2003) улучшение на 30% по HAM-A на первой неделе наблюдалось у 44-54% пациентов, которые получали прегабалин по сравнению с 29-30% пациентов группы плацебо.

В дополнительных анализах учитывались такие факторы, как тяжесть ГТР (включая пациентов с исходными оценками по HAM-A і26), возраст, пол пациентов (Pollack M., 2004), сопутствующие симптомы депрессии (Pollack M., 2003), инсомния (Montgomery S.A., 2009) и желудочно-кишечные расстройства (Stein D.J., 2009). На эффективность прегабалина эти факторы не влияли, во всех перечисленных подгруппах преимущества прегабалина перед плацебо оставались статистически достоверными. Более того, на фоне терапии прегабалином уменьшались симптомы коморбидных расстройств.

 

Сравнение с бензодиазепинами

По данным краткосрочных исследований, анксиолитический эффект прегабалина в дозах 300-600 мг/сут относительно плацебо был сопоставим с эффектом алпразолама в дозе 1,5 мг/сут (Rickels K., 2005) и лоразепама в дозе 6 мг/сут (Pande A.C., 2003; Feltner D.E., 2003; Pande A.C., 2000). Обобщенный анализ шести исследований (Lydiard R.B., 2010) показал, что терапия прегабалином в дозах 300-450 мг/сут достоверно улучшала 13 из 14 показателей шкалы HAM-A (все, кроме интеллекта), в то время как терапия бензодиазепинами влияла только на пять показателей: тревожное поведение, напряженность, инсомнию, а также соматические – мышечные и сердечно-сосудистые проявления тревоги.

 

Сравнение с венлафаксином

По данным двух краткосрочных исследований, прегабалин проявлял сопоставимую с венлафаксином анксиолитическую активность. В одном исследовании применялась обычная форма венлафаксина (Montgomery S.A., 2006), в другом – пролонгированная форма XR (Kasper S., 2009). Эффект прегабалина наступал раньше, чем эффект обеих лекарственных форм венлафаксина. Ретроспективный анализ показал, что прегабалин в дозах 400 и 600 мг/сут достоверно превосходит венлафаксин немедленного высвобождения по улучшению общего балла HAM-A после первой недели терапии. Как и венлафаксин, прегабалин эффективно влиял на вторичную депрессию, которая оценивалась по шкале Гамильтона  (HAM-D) и госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS).

 

Прегабалин в качестве дополнительной терапии ГТР

В это исследование включали пациентов с недостаточным ответом на терапию эсциталопрамом, пароксетином или венлафаксином XR (Rickels K., 2012). Их рандомизировали в двойную слепую фазу к приему прегабалина с гибким дозированием (150-600 мг/сут) или плацебо в течение 8 нед дополнительно к СИОЗС или ИОЗСН, которые они уже принимали. Исходные оценки по HAM-A в обеих группах составляли в среднем 21 балл. В результате комбинированная терапия прегабалином и антидепрессантами достоверно улучшала оценки по HAM-A в сравнении с группой плацебо + антидепрессант (рис. 1). Частота ответа на терапию по критериям шкалы HAM-A составила 47,5 против 35,2% соответственно (p=0,015), по критериям CGI-S – 43,8 против 31,8% (p=0,01). Преимущества комбинированной терапии достигли статистической достоверности уже после первой недели. На фоне терапии прегабалином и антидепрессантами быстрее достигалась ремиссия ГТР, которая определялась как і50% уменьшение оценок по HAM-A; межгрупповые различия составили в среднем одну неделю.

 

Переключение на прегабалин после длительного приема бензодиазепинов

Для участия в этом исследовании отбирали пациентов, которые принимали бензодиазепины от 8 до 52 нед (Hadley S.J., 2012). Сначала их включили в открытую 2-недельную стабилизирующую фазу для приема алпразолама, а затем рандомизировали в двойную слепую фазу длительностью 12 нед к приему прегабалина с гибким дозированием (150-600 мг/сут) или плацебо. При этом алпразолам постепенно отменяли, уменьшая дозу на 25% за нед.

Оценивали количество пациентов, у которых не потребовалось возобновление приема бензодиазепинов за оставшиеся недели двойной слепой фазы («бездиазепиновая фаза»). Также регистрировали тяжесть синдрома отмены по 20-пунктовой шкале Physician Withdrawal Checklist (PWC-20), шкале тяжести по общему клиническому впечатлению врачей (Clinical Global Impression-Severity – CGI-S) и шкале улучшения по общему впечатлению пациентов (Patient Global Impression-Improvement scale – PGI-I).

Только 30 из 56 (53,6%) пациентов группы прегабалина и 19 из 50 (38,0%) группы плацебо завершили участие в исследовании, остальные досрочно выбыли. Это снизило статистическую мощность исследования и не позволило оценить достоверность различий между группами, хотя в группе прегабалина количество пациентов, которые полностью откзались от приема бензодиазепинов, было больше, чем в группе плацебо: 54,4 против 37,0%. Однако при этом прегабалин достоверно облегчал синдром отмены бензодиазепинов. Например, сразу после отмены алпразолама оценки по PWC составили 6,8 против 12,6 в группе плацебо; на 6-й нед «бездиазепиновой фазы» – 2,4 против 5,5. Кроме того, переключение на прегабалин ассоциировалось с достоверной редукцией симптомов тревоги по сравнению с плацебо, а также с достоверным улучшением по всем шкалам CGI.

Долгосрочная терапевтическая эффективность

Долгосрочная эффективность монотерапии прегабалином при ГТР изучалась в двух рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследованиях длительностью 6 мес с плацебо-контролем или в сравнении с другими препаратами, а также в одном однолетнем открытом исследовании безопасности.

Целью одного исследования было оценить эффективность прегабалина в профилактике рецидивов ГТР у пациентов, которые ответили на краткосрочную терапию (Feltner D., 2008). Во втором исследовании изучалась эффективность поддерживающей терапии прегабалином, а также безопасность отмены этого препарата после короткого или длительного курсов лечения (Kasper S., 2014). В открытое исследование безопасности (Montgomery S., 2013) включали пациентов, которые завершили участие в одном из краткосрочных исследований эффективности монотерапии прегабалином.

 

Профилактика рецидивов ГТР

Пациентов, которые ответили на терапию фиксированной дозой прегабалина 450 мг/сут в 8-недельную открытую фазу исследования (оценка по HAM-A Ј11 баллов, редукция і50%), рандомизировали к продолжению приема прегабалина в той же дозе или плацебо в двойном слепом режиме курсом до 6 мес или до момента возврата симптомов тревоги (Feltner D., 2008).

В результате прегабалин существенно продлевал период до рецидива по сравнению с плацебо (p<0,0001). По окончании 6-месячной двойной слепой фазы критериям рецидива соответствовали 71 из 168 (42,3%) пациентов группы прегабалина и 111 из 168 (65,3%) пациентов группы плацебо. Рецидив наблюдался у 25% пациентов, получавших прегабалин, на 25-й день. Такая же частота рецидивов отмечалась в группе плацебо уже на 14-й день, а на 23-й день возврат симптомов испытывал каждый второй пациент.

В ходе 6-месячной терапии прегабалином поддерживалось улучшение, достигнутое в открытую фазу исследования, чего не наблюдалось в группе плацебо. Общая оценка по HAM-A с исходной – 25,3 балла уменьшилась до 5,9 после окрытой терапии прегабалином и составила 7,2 на момент последнего визита в двойную слепую фазу. В группе плацебо средняя оценка по HAM-A на момент последнего визита в двойную слепую фазу составила 11,8 балла (p=0,0001 между группами). Похожей была динамика оценок сопутствующей депрессии по шкале HAM-D: 14,7 – исходно; 4,8 – после открытой терапии прегабалином и 6,0 – после двойной слепой фазы по сравнению с 8,7 в группе плацебо (p<0,0002).

 

Поддерживающая терапия и эффекты отмены прегабалина

В этом исследовании предусматривалось два последовательных 12-недельных курса лечения ГТР у пациентов со средними исходными оценками по шале HAM-A 25 баллов (Kasper S., 2014). В начале первого периода 615 пациентов рандомизировали к приему прегабалина с гибким дозированием от 150 до 600 мг/сут или лоразепама в дозе 3-4 мг/сут в течение 6 нед. Пациенты, которые ответили на терапию, продолжали прием препаратов еще 6 нед, не ответившие – исключались из исследования. В начале второго периода оставшихся пациентов рандомизировали к продолжению терапии прегабалином или лоразепамом (75%) или к приему плацебо (25%). У пациентов, которых переводили на плацебо, а также у тех, кто завершил оба курса лечения активными препаратами, осуществлялась постепенная отмена терапии в течение одной недели в двойном слепом режиме. Сразу после отмены и через неделю проводились повторные обследования. Первичным критерием эффективности служила динамика общих оценок по HAM-A.

Как низкие (150-300 мг/сут), так и высокие (450-600 мг/сут) дозы прегабалина ассоциировались с существенным улучшением состояния пациентов по окончании первого курса терапии, и это улучшение поддерживалось в ходе второго курса (рис. 2).

В группе лоразепама получены сопоставимые результаты, но статистическое сравнение межгрупповых различий не проводилось.

Контроль симптомов тревоги сохранялся у пациентов, которых переводили после первого 12-недельного курса прегабалина или лоразепама на прием плацебо в следующие 12 нед. Средние изменения оценок по HAM-A от исходных до 24 нед терапии составили -14,9 балла у пациентов, которым отменяли низкие дозы прегабалина (n=37), -17,5 балла после отмены высоких доз прегабалина (n=37) и -17,5 балла после отмены лоразепама.

Таким образом, стабильное купирование тревожного расстройства сохранялось независимо от того, получали пациенты два курса терапии прегабалином (или лоразепамом) или один курс с постепенной отменой препарата.

В однолетнем открытом исследовании безопасности (Montgomery S., 2013) пациенты с ГТР (n=330) отметили существенное улучшение своего состояния на фоне приема прегабалина с гибким дозированием (150-600 мг/сут). Средние оценки по шкале CGI-S составили 3,6 – исходно; 2,5 – на 17-й нед и 2,3 – на 51-й нед наблюдения.

Переносимость

Краткосрочная терапия прегабалином в дозах 150-600 мг/сут в целом хорошо переносилась пациентами. Побочные эффекты в основном были умеренно выраженными и транзиторными, прекращались через 2-3 нед после начала лечения (Montgomery S.A., 2010).

Наиболее характерными побочными эффектами были головокружение и сонливость, которые регистрировались достоверно чаще в группах прегабалина, чем в группах плацебо. Эти явления также были наиболее частыми из выраженных побочных эффектов (головокружение испытывали 2,3% пациентов, сонливость – 2,6%) и причин отмены препарата. Вместе с тем, по результатам обобщенного анализа шести краткосрочных исследований (Lydiard R.B., 2010) частота отмены терапии по причине побочных эффектов была намного ниже в группах прегабалина (от 6,2% на дозе 150 мг/сут до 18,0% на максимальной дозе 600 мг/сут), чем у пациентов, которые принимали бензодиазепины (28,1%).

В исследованиях с венлафаксином в качестве препарата сравнения сонливость и головокружение чаще наблюдались в группе прегабалина, но тошноту испытывали больше пациентов, принимавших антидепрессант (Kasper S., 2009). Частота серьезных побочных эффектов при терапии прегабалином статистически не превышала таковую в группе плацебо (9,1 против 7,8%), а в группе венлафаксина XR была достоверно выше (20,0 против 7,8%; p=0,002). Прегабалин в дозе 400 мг/сут реже отменяли по причине плохой переносимости, чем венлафаксин IR в дозе 75 мг/сут: 6,2 против 20,4%; p<0,01 (Montgomery S.A., 2006).

В долгосрочных исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых отклонений жизненно важных функций и лабораторных показателей на фоне приема прегабалина пациентами с ГТР (Feltner D., 2008; Kasper S., 2014; Montgomery S., 2013).

Специфическим дозозависимым эффектом прегабалина является увеличение массы тела (Boehm G., 2014; Cabrera J., 2012). По данным обобщенного анализа шести краткосрочных исследований набор веса отмечался у 3,7% пациентов группы прегабалина и 1,2% в группе плацебо (Montgomery S., 2010; Boehm G., 2014). Среднее отклонение от исходной массы тела составило +1,4 кг против +0,4 кг соответственно. Клинически значимый набор веса (+7% от исходного) зарегистрировали у 4,0 и 1,4% пациентов соответственно.

Аддиктивный потенциал прегабалина низкий, препарат не вызывает эйфории (Schwan S., 2010; Filipetto F.A., 2010; Chalabianloo F., 2009). При постепенной отмене препарата (снижении дозы в течение одной недели) даже после 6-месячного курса лечения риск физической зависимости, синдрома отмены или рикошетной тревоги минимален (Montgomery S.A., 2006).

Дозирование и назначение

Рекомендованные дозы прегабалина для лечения ГТР у взрослых – от 150 до 600 мг/сут в два или три приема. Согласно Европейскому резюме характеристик прегабалина начальная доза для терапии тревоги составляет 150 мг. Каждую неделю дозу можно повышать на 150 мг до достижения максимальной, ориентируясь на индивидуальный терапевтический ответ и переносимость. Согласно недавно опубликованным результатам анализа клинического опыта применения прегабалина в повседневной практике хороший ответ на краткосрочную терапию достигается даже при назначении доз 150-300 мг/сут (Kasper S., 2014). Возможность двухразового приема вместо трехразового является дополнительной возможностью повысить комплаенс.

У пациентов с нарушением функции почек суточную дозу следует уменьшить в зависимости от значений клиренса креатинина. Согласно Европейскому резюме характеристик прегабалина пациенты на гемодиализе должны кроме ежедневной дозы получать дополнительную дозу однократно после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа.

Место прегабалина в терапии ГТР

Обобщая представленные выше характеристики и доказательную базу прегабалина, следует отметить, что этот препарат совмещает анксиолитические свойства, присущие бензодиазепинам и СИОЗС/ИОЗСН, но при этом для него не характерны недостатки перечисленных классов при длительной терапии. Выбор прегабалина среди прочих анксиолитиков может быть предпочтительным в следующих клинических ситуациях (Montgomery S., 2010):

– при наличии инсомнии, желудочно-кишечных или других соматических симптомов тревоги;

– при наличии коморбидных болевых синдромов;

– при обеспокоенности пациента по поводу возможных нарушений сексуальной функции;

– во избежание нежелательных лекарственных взаимодействий;

– у пациентов с когнитивными или психомоторными нарушениями, вызванными предыдущей терапией;

– при прогнозируемом высоком риске физической зависимости и/или синдрома отмены после приема альтернативных анксиолитиков.

 

Прегабалин при ГТР: краткое резюме

· Эффективность и хорошая переносимость продемонстрированы в многочисленных краткосрочных и долгосрочных исследованиях у пациентов с умеренным и тяжелым ГТР.

· Анксиолитический эффект наступает быстрее, чем у СИОЗС и ИОЗСН.

· Широкий спектр активности в отношении как психических, так и соматических симптомов ГТР.

· Эффективен в том числе у пациентов пожилого возраста.

· Низкий потенциал взаимодействий с другими лекарствами.

· Низкий риск злоупотребления.

· Минимальный риск симптомов отмены и рикошетной тревоги при постепенной отмене в течение одной недели.

· Сексуальная дисфункция не является значимым побочным эффектом, в отличие от СИИЗ и ИОЗСН.

 

Статья печатается в сокращении.

Перевел с англ. Дмитрий Молчанов

J.E. Frampton Pregabalin: A Review of its Use in Adults with Generalized Anxiety Disorder. CNS Drugs (2014) 28: 835-854