Skip directly to content

Альбумінурія і серцево-судинні захворювання

Вступ

Патофізіологія

Епідеміологія

Рекомендації щодо лікування і свідчення користі

Висновки

Література

 

 

Прогресування ХХН відбувається з різною швидкістю, загалом більш швидке погіршення спостерігається у пацієнтів з діабетичною нефропатією у зв’язку з наявністю протеїнурії – одного з діагностичних показників ХХН. Гіполіпідемічні препарати, особливо статини, і препарати, що знижують артеріальний тиск, особливо ІАПФ та БРА, продемонстрували ефективність при погіршенні функції нирок. У пацієнтів з діабетом 2 типу і діабетичною нефропатією, а також у пацієнтів з недіабетичною хворобою нирок дані свідчать про те, що ступінь зменшення альбумінурії під час блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) асоціюється з деякою мірою захисту нирок, а також із значною мірою зменшення загальних серцево-судинних захворювань. У цьому проспекті розглядаються патофізіологія альбумінурії, її епідеміологія, рекомендації щодо лікування альбумінурії і ХХН та дані клінічних досліджень, в яких оцінювалися засоби, що застосовуються для зменшення альбумінурії, і препарати, що знижують АТ, пригнічують систему РААС і контролюють дисліпідемію, таким чином розглядаючи роль альбумінурії як маркера ХХН в континуумі серцево-судинних захворювань.

 

Вступ

 

Альбумінурія – надмірна втрата альбуміну через сечу – це один з діагностичних показників хронічної хвороби нирок (ХХН),1,2 важливий незалежний маркер спричиненого гіпертензією ушкодження нирок, а також незалежний маркер підвищеного ризику серцево-судинних захворювань.1 Альбумін – це один з кількох білків плазми крові, який в невеликих концентраціях виявляється у сечі здорових суб’єктів та у більших концентраціях у деяких суб’єктів з хворобою нирок.1 Найзагальніший термін протеїнурія означає наявність підвищеної кількості білку у сечі.1 Хоча протеїнурія та альбумінурія є можливими ознаками хвороби нирок, у сучасних керівництвах увага все більше приділяється альбуміну, тому що він є основним білком у сечі, який виділяється у пацієнтів з хворобою нирок, і тому що існує ступеневий взаємозв’язок між альбумінурією та ризиками небажаних наслідків для нирок і серцево-судинної системи (нижче це описано більш детально).1

Альбумінурія як прогностичний маркер

• Транзиторна альбумінурія, яка зменшується при одужанні після іншого захворювання, не вважається діагностичною ознакою ХХН.1
• Виявлення невеликої кількості альбуміну в сечі спочатку вивчалося у пацієнтів з ушкодженням нирок, асоційованим з діабетом.4
• Нещодавно альбумінурії стали приділяти все більше уваги як маркеру ушкодження нирок та підвищеного ризику серцево-судинних захворювань у пацієнтів незалежно від наявності діабету.4
• У пацієнтів з ХХН ступінь альбумінурії використовується для класифікації тяжкості хвороби; як прогностичний маркер для прогнозування наслідків для нирок, ризику серцево-судинних захворювань або загальної смертності та інших ускладнень; для визначення, коли пацієнта необхідно направити до спеціаліста, а також як керівництво для вибору стратегій медикаментозної терапії.1
Альбумінурію можна виявити різними способами, включаючи вимірювання виділеного з сечею альбуміну протягом 24 годин (швидкість екскреції альбуміну [ШЕА]), нічний відбір проб сечі в певний час або використання єдиної «токової» ранкової проби сечі.5 Одиниці вимірювання альбуміну та визначення альбумінурії з використанням цих різних методів коротко підсумовані у Таблиці 1.5

Таблиця 1. Визначення і класифікація альбумінурії5

 

 

 

Точкова ранкова проба

Категорія

Альбумін у сечі протягом 24 годин (мг/24 год)

Нічний альбумін в певний час (мкг/хв)

Альбумін (мг/л)

Відношення альбумін-креатинін (мг/ммоль)

Відношення альбумін-креатинін (мг/г)

Нормальний діапазон

<30

<20

<20

<2,5 (чоловіки)

<3,5 (жінки)

<20

<30

Мікроаль-

бумінурія

30-300

20-200

20-200

2,5-25 (чоловіки)

3,5-35 (жінки)

20-200 (чоловіки)

30-300 (жінки)

Макроаль-

бумінурія

>300

>200

>200

>25 (чоловіки)

>35 (жінки)

>200 (чоловіки)

>300 (жінки)

Керівництво з клінічної практики програми «Хвороби нирок: покращення глобальних результатів лікування» (KDIGO) рекомендує, щоб альбумін у сечі реєструвався як відношення альбуміну до креатиніну у сечі (відношення альбумін:креатинін; ВАК), яке виражається у мг/г альбуміну до креатиніну.1 У цьому керівництві альбумінурія визнається як ШЕА ≥30 мг/24 год або як ВАК ≥30 мг/г креатиніну (≥3 мг/ммоль).1 [одиниці мг/г можна легко перевести в мг/ммоль креатиніну, розділивши на 0,113]. Історично склалося так, що альбумінурія визначалася з використанням термінів «мікроальбумінурія» для позначення нижчих рівнів виділення альбуміну з сечею (наприклад, ВАК >30 мг/г, але <300 мг/г) і «макроальбумінурія» для позначення вищих рівнів виділення альбуміну з сечею (наприклад, ВАК >300 мг/г).1,2 Однак в останньому керівництві KDIGO термін «мікроальбумінурія» замінили на «помірно підвищений», який визначається як ВАК 30-300 мг/г; а термін «макроальбумінурія» - на «сильно підвищений» (визначається як ВАК >300 мг/г).1 Відповідно до цього керівництва «термін мікроальбумінурія не застосовується і не рекомендується для застосування у системі класифікації».1 Категорії альбумінурії за KDIGO наведені у Таблиці 2.1

Таблиця 2. Категорії альбумінурії при ХХН1

Альбумінурія, серцево-судинні захворювання і смертність

Вже давно визнано, що ХХН тісно асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних явищ, і що серцево-судинні захворювання безперечно є основною причиною передчасної смерті у різних групах пацієнтів.6 Серцево-судинні захворювання – це основна причина смерті серед пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) і спостерігається більше ніж у 50% таких пацієнтів. Крім того, серцево-судинні захворювання є основною причиною госпіталізації у пацієнтів з ТСНН.7 В багатьох дослідженнях було продемонстровано, що альбумінурія асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинних наслідків. Цей взаємозв'язок було чітко показано у мета-аналізі більше ніж 1,5 мільйонів пацієнтів із 45 окремих досліджень, у яких альбумінурія асоціювалася із значно підвищеним ризиком загальної смертності, серцево-судинної смертності та прогресуючої ХХН на всіх рівнях початкової функції нирок.8 В іншому дослідженні, в якому вивчалася вибірка популяційного масштабу із 1968 суб'єктів без серцево-судинних захворювань і діабету на початку дослідження, у осіб зі значеннями ВАК ≥90-ої процентилі ризик смертності, пов’язаної з серцево-судинними захворюваннями, був більше ніж у три рази вищим протягом середнього подальшого спостереження 12,8 років.9 В дослідженні PREVEND (Попередження розвитку термінальних стадій ниркових і судинних захворювань), великому когортному дослідженні у 40 548 чоловік у Нідерландах, підвищене виділення альбуміну з сечею асоціювалося з 29% збільшенням ризику смертності, пов’язаної з серцево-судинними захворюваннями, і 12% підвищенням несерцево-судинної смертності.10 В дослідженні ONTARGET (Триваюче до отримання кінцевого результату дослідження монотерапії телмісартаном і терапії телмісартаном в комбінації з раміприлом) у 23 480 пацієнтів з судинними захворюваннями або високим ризиком діабету подвоєння (або більше зростання) ВАК протягом 2-річного періоду асоціювалося з майже 50% підвищенням загальної смертності, тоді як ≥2-разове зменшення альбумінурії асоціювалося з 15% зниженням смертності.11 Зрештою, у дослідженні ADVANCE (Контрольоване дослідження ефективності терапії Претераксом і Діамікроном-MR при діабеті та судинних захворюваннях), яке включало 10 640 пацієнтів з діабетом 2 типу, ризик серцево-судинних явищ зростав майже у 2,5-рази на кожне 10-разове підвищення вихідного ВАК.12
     
У багатьох дослідженнях було продемонстровано, що підвищений ризик серцево-судинних явищ у пацієнтів з альбумінурією залишається навіть при контролі інших факторів ризику. Наприклад, Matsushita і колеги дослідили частоту загальної смертності та серцево-судинної смертності як функцію зростаючого ВАК із кількох когортних досліджень у загальній сукупності населення, до кожного з яких було залучено не менше 1000 пацієнтів із загальної сукупності населення.13 На Малюнку 1 показані рівні ризику серцево-судинних захворювань і 95% довірчі інтервали для загальної серцево-судинної смертності як функції зростаючого ВАК після корекції на інші потенційні фактори ризику (наприклад, вік, стать, серцево-судинні захворювання в анамнезі, гіпертензія і діабет). Порівняно з контрольним ВАК 5 мг/г загальна смертність та серцево-судинна смертність була підвищена на всіх рівнях альбумінурії.13 Ці спостереження вказують на те, що виділення альбуміну з сечею є незалежним прогностичним фактором серцево-судинних небажаних явищ, і що ризик підвищується навіть на нижчих рівнях альбумінурії, ніж ті, що використовуються для діагностування ХХН (тобто 30 мг/г).

A. Загальна смертність

B. Смертність від серцево-судинних захворювань

ВАК=відношення альбуміну до креатиніну; ДІ=довірчий інтервал; СС=серцево-судинний; ССЗ=серцево-судинні захворювання; рШКФ=розрахункова швидкість клубочкової фільтрації; ВР=відношення ризиків; САТ=систолічний артеріальний тиск; ЗХ=загальний холестерин.

Малюнок 1. Відношення ризиків та 95% ДІ для загальної смертності та серцево-судинної смертності відповідно до сплайнової рШКФ. Відношення ризиків і 95% ДІ (затемнені зони) відповідно до ВАК, скоректованого на рШКФ, вік, стать, етнічне походження, серцево-судинні захворювання в анамнезі, САТ, діабет, куріння і ЗХ. Контрольним показником (ромб) було ВАК 5 мг/г. Кола представляють статистично значущі зміни. ВАК нанесено на графік у мг/г. Щоб перевести ВАК з мг/г у мг/моль, необхідно помножити на 0,113. Приблизні значення, переведені у мг/ммоль, наведені у дужках.13

В інших дослідженнях також повідомлялося, що рівні альбумінурії нижче граничних значень для діагностування мікроальбумінурії асоціювалися з підвищеним ризиком випадків серцево-судинних захворювань та загальної смертності.4 Наприклад, у дослідженні HOPE (Оцінка профілактики наслідків для серця) було встановлено, що у пацієнтів незалежно від наявності діабету, але не менше ніж з 1 серцево-судинним фактором ризику, спостерігався значно більший ризик серцево-судинних явищ при низьких рівнях альбумінурії 5-14 мг/г (третій квартиль; діапазон ВАК 0,58-1,62 мг/ммоль).14 Дані кількох досліджень також свідчили про те, що ризик серцево-судинних захворювань є особливим чином зв’язаним з альбумінурією, а не з супутньою ХХН. Наприклад, в одному дослідженні було встановлено, що після корекції на вік та стать пацієнтів ризик серцево-судинних захворювань не був статистично підвищеним у пацієнтів з ХХН без альбумінурії, тоді як ризик серцево-судинних явищ був підвищений у пацієнтів з альбумінурією.3 Зрештою, варто відмітити, що мікроальбумінурія також асоціюється з підвищеним ризиком виникнення майбутніх факторів ризику серцево-судинних захворювань, включаючи вперше виявлену гіпертензію і діабет.4 Загалом, ці дослідження показують, що навіть низькі рівні альбумінурії асоціюються з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань і цей ризик не можливо повністю пояснити іншими факторами ризику серцево-судинних захворювань або ХХН. 
    Альбумінурія – це важливий фактор у нещодавно переглянутих керівництвах з лікування гіпертензії Європейського товариства з вивчення гіпертензії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC). В цих керівництвах звертають увагу виявлення пов’язаного з гіпертензією асимптоматичного ушкодження нирок або інших органів при оцінці серцево-судинного ризику з альбумінурією як одним з декількох маркерів ушкодження органів. 
     Альбумінурія або інші маркери ушкодженя органів можуть значно підвищити ризик серцево-судинних явищ, навіть вище ризику, асоційованого лише з наявністю факторів ризику.2 Наприклад, як показано на Малюнку 2, при наявності мікроальбумінурії пацієнти з найнижчою категорією гіпертензії (1 ступінь) і без інших факторів ризику із категорії з низьким ризиком серцево-судинних подій переходять у категорію з високим ризиком.2 В цих керівництвах аналізи на альбумінурію пов’язуються з високим прогностичним значенням для серцево-судинних захворювань, доступністю, відтворюваністю та ефективністю витрат.2

АТ=артеріальний тиск; ХХН=хронічна хвороба нирок; СС=серцево-судинний; ССЗ=серцево-судинні захворювання; ДАТ=діастолічний артеріальний тиск; ГТ=гіпертензія; УО=ушкодження органів; ФР=фактор ризику; САТ=систолічний артеріальний тиск.

Малюнок 2. Стратифікація загального серцево-судинного ризику до категорій низького, помірного, високого і дуже високого ризику за САТ і ДАТ та поширеністю ФР, асимптоматичним УО, діабетом, ступенем ХХН або симптоматичними ССЗ. Суб’єкти з високим нормальним офісним і підвищеним неофісним АТ (прихована гіпертензія) мають серцево-судинний ризик у діапазоні гіпертензії. Суб’єкти з високим офісним АТ, але нормальним неофісним АТ (оглядова гіпертензія), особливо якщо вони не страждають на діабет, УО, ССЗ або ХХН, мають нижчий ризик, ніж пацієнти зі стабільною гіпертензією і таким самим офісним тиском.

   Крім підвищеного ризику серцево-судинних захворювань, альбумінурія також асоціюється з іншими ускладненнями, включаючи анемію та дефіцит вітаміну D. В одному дослідженні у 502 послідовних пацієнтів з діабетом, які проходили діагностику на наявність анемії, поширеність анемії зростала з 19% у пацієнтів з нормальним ВАК до 29% у пацієнтів з мікроальбумінурією і до 41% у пацієнтів з макроальбумінурією.15 В дослідженні Національної програми перевірки здоров’я і харчування (NHANES) вищі рівні альбумінурії асоціювалися з прогресуючим зниженням концентрацій вітаміну D після корекції таких факторів, як вік, стать, раса/етнічна приналежність, індекс маси тіла та розрахункова ШКФ.16

 

Патофізіологія

 

    Загалом підвищене виділення альбуміну відображає 2 основні фізіологічні процеси: підвищену клубочкову фільтрацію альбуміну та інших білків і насичення механізмів ниркових канальців, які в нормальних умовах реабсорбують відфільтрований білок. За нормальних фізіологічних умов клубочкова мембрана демонструє різну ступінь проникності для різних типів білків: високу проникність для низькомолекулярних (НМ) білків; середню проникність для альбуміну і низьку проникність для високомолекулярних (ВМ) білків (Малюнок 3).17 Фільтрація білків клубочковою мембраною досягається завдяки наявності пор на всій поверхні клубочкової мембрани і електростатичному відштовхуванні між електрично зарядженими молекулами білків та клубочкової капілярної стінки.17 Білки, що проходять крізь клубочковий бар’єр, відразу ж реабсорбуються епітеліальними клітинами проксимальних канальців, що веде до низького рівня втрати білків з сечею17 У пацієнтів з альбумінурією клубочкова мембрана стає надмірно проникною для білків, і більше проникнення альбуміну у ниркові канальці насичує транспортні механізми, які за нормальних умов реабсорбують цю втрату білків (Малюнок 3).

Малюнок 3. Схематичне зображення трансклубочкового транспорту у канальцевому просвіті, реабсорбції канальцевими клітинами та виділення з сечею білків плазми крові з низькою молекулярною масою (НММ), помірною молекулярною масою (в основному альбумін [АЛБ]) і високою молекулярною масою (ВММ) за фізіологічних умов та за патологічних умов, що характеризуються прогресуючим зростанням проникності клубочкового бар’єру та реабсорбційним навантаженням на канальцеві клітини. (A) За фізіологічних умов всі низькомолекулярні білки та частина альбуміну проникають крізь клубочковий бар’єр і повністю реабсорбуються канальцевими клітинами. (B) Проникність клубочкового бар’єру зростає, а масивне і тривале реабсорбційне навантаження на канальцеві клітини спричиняє токсичне ушкодження цих клітин і знижує їхню реабсорбційну здатність; виділення з сечею всіх 3 класів білків і особливо низькомолекулярних та високомолекулярних білків зростає, що є достовірним маркером тяжкості клубочкового і канальцевого ушкодження.17 
     
Вважається, що кілька механізмів сприяють посиленню фільтрації альбуміну крізь клубочкову мембрану.18 Зміни розширення та звуження кровоносних судин у нирках можуть збільшити тиск внутрішньоклубочкової рідини, стимулюючи більший витік альбуміну.18 Системне ушкодження судинного ендотелію (розширення приносної та звуження виносної артеріоли, що призводить до підвищення внутрішньоклубочкового тиску) спричиняє зміни ендотеліального вистелення клубочкових капілярів.18 Гіперглікемія у пацієнтів з діабетом може також асоціюватися з втратою ниркових клітин (подоцитів), які відіграють важливу роль у нормальній нирковій фільтрації.18 
       
Як відмічалося вище, ХХН і альбумінурія асоціюються з підвищеним ризиком серцево-судинних наслідків. Через те, що ХХН і серцево-судинні захворювання мають декілька спільних основних факторів ризику (наприклад, діабет і гіпертензія), давно вважається, що підвищений ризик серцево-судинних явищ у пацієнтів з ХХН – це лише функція цих спільних факторів ризику.19 Однак зараз відомо, що саме хвороба нирок має багато фізіологічних ефектів, які підвищують ризик серцево-судинних захворювань. Наприклад, хвороба нирок і альбумінурія асоціюються з дисліпідемією, системним запаленням, активацією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), виділенням хімічних медіаторів, які сприяють ендотеліальній дисфункції, і порушенням синтезу вітаміну D.19 Засновуючись на інших факторах, а також через тісний зв’язок з ХХН, активацією РААС і серцево-судинними захворюваннями пацієнтам з альбумінурією або іншими ознаками ушкодження органів рекомендується призначати лікарські засоби, механізм дії яких пов‘язаний з РААС (блокатори рецепторів ангіотензину [БРА] та інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту [ІАПФ), як терапію першої лінії.1,2

 

Епідеміологія

 

Згідно з даними із NHANES 5,4% населення США мають помірно підвищене виділення альбуміну з сечею (категорія KDIGO A2; ВАК 30-300 мг/г), а 1,3% населення мають значно підвищене виділення альбуміну з сечею (категорія KDIGO A3; ВАК >300 мг/г).1 Дослідження у Європі повідомляли про частоту мікроальбумінурії приблизно 2%-20%.4
      
В міжнародному дослідженні i-SEARCH поширеність мікроальбумінурії вивчалась у 21 050 амбулаторних пацієнтів з гіпертензією, які зверталися до кардіологів у 26 країнах. Загальна поширеність мікроальбумінурії серед пацієнтів з гіпертензією у світі складала 58,4%, що варіювалося від низької 53% (у Німеччині) до високої 71% (у В’єтнамі/Індонезії).20 Поширеність мікроальбумінурії була значно вищою серед осіб з ішемічною хворобою серця (ІХС), а також у пацієнтів з багатьма факторами ризику серцево-судинних захворювань, такими як чоловіча стать, велика окружність талії, систолічний артеріальний тиск (САТ) ≥120 мм рт. ст., діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) ≥100 мм рт. ст., підвищений кліренс креатиніну, діабет або хвороба периферійних артерій.20 Міжнародний коефіцієнт поширеності мікроальбумінурії у пацієнтів з гіпертензією представлений на Малюнку 4.

Малюнок 4. Світова поширеність мікроальбумінурії (МАУ) серед пацієнтів з гіпертензією, які зверталися до кардіологів у 26 країнах.20

Хоча альбумінурія є маркером раннього ушкодження нирок і діагностичним показником ХХН, варто відмітити, що альбумінурія не спостерігається у всіх випадках ХХН. Насправді, тільки 25% пацієнтів з ХХН 3 стадії («помірно або сильно знижена функція нирок»; ШКФ 30-59 мл/хв/1,73 м2) страждають на альбумінурію.1,3

 

Рекомендації щодо лікування і свідчення користі

 

В науково обґрунтованих практичних керівництвах описується важливість альбумінурії при оцінці стану та лікуванні пацієнтів з хворобою нирок або гіпертензією. Наступні керівництва включають альбумінурію у терапевтичні стратегії:

• Клінічне практичне керівництво 2012 р. KDIGO з оцінки та терапії хронічної хвороби нирок.21
• Керівництво 2013 р. ESH/ESC з лікування артеріальної гіпертензії, видання Робочої групи з лікування артеріальної гіпертензії Європейського товариства з вивчення гіпертензії і Європейського товариства кардіологів.2
• Австралійське керівництво 2016 р. з лікування гіпертензії у дорослих. (Керівництво NHFA)22
• Європейське керівництво 2016 р. з профілактики серцево-судинних захворювань в клінічній практиці. Шоста об’єднана робоча група Європейського товариства кардіологів та інших товариств з профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці (складалася з представників 10 товариств та запрошених експертів)23

Науково обґрунтовані керівництва з лікування гіпертензії також розроблялися багатьма іншими організаціями, включаючи Восьмий об’єднаний національний комітет (JNC 8) і керівництва з лікування гіпертензії Американської асоціації з вивчення захворювань серця, Американської колегії кардіологів та Центрів контролю і профілактики захворювань США. У цих керівництвах немає спеціальних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з альбумінурією.24,25

Рекомендації керівництв для пацієнтів з альбумінурією

В сучасному керівництві KDIGO відмічається, що виділення альбуміну з сечею є маркером прогресування ХХН, яке слід вважати метою лікування. Контроль АТ є найважливішою стратегією для зменшення виділення альбуміну з сечею.5 Таким чином, можна посилити антигіпертензивну терапію для досягнення цільових рівнів альбуміну незалежно від АТ пацієнта.21 В керівництві KDIGO відмічається, що антигіпертензивні препарати, які блокують РААС, особливо ефективні для зниження альбумінурії або протеїнурії.1,21 
      
Керівництво ESC рекомендує терапію ІАПФ або БРА незалежно від вихідного АТ у пацієнтів з ЦД та мікроальбумінурією або протеїнурією.23
      
Керівництво ESH/ESC з лікування гіпертензії рекомендує проводити оцінку альбумінурії у пацієнтів з гіпертензією за допомогою точкової проби сечі.2 Рекомендації щодо лікування і цільове АТ мають індивідуальний характер в залежності від АТ, факторів ризику і свідчень ушкодження нирок або інших органів. Як показано на Малюнку 5, препарати, що діють на АТ, рекомендуються пацієнтам з ушкодженням органів (включаючи альбумінурію) та гіпертензією будь-якого ступеня.2 Відповідно до рекомендацій KDIGO керівництво ESH/ESC також рекомендує ІАПФ та БРА як кращі варіанти терапії у пацієнтів з мікроальбумінурією.2 Крім того, зменшення мікроальбумінурії та/або явної протеїнурії вважається терапевтичною ціллю, оскільки дані рандомізованих контрольованих клінічних досліджень продемонстрували, що зміни виділення білків з сечею прогнозують небажані ниркові та серцево-судинні явища.2

АТ=артеріальний тиск; ХХН=хронічна хвороба нирок; СС=серцево-судинний; ССЗ=серцево-судинне захворювання; ДАТ=діастолічний артеріальний тиск; ГТ=гіпертензія; УО=ушкодження органів; ФР=фактор ризику; САТ=систолічний артеріальний тиск.

Малюнок 5. Початок змін образу життя та антигіпертензивна медикаментозна терапія. Також вказані цілі лікування. У пацієнтів з діабетом оптимальний цільовий ДАТ складає від 80 до 85 мм рт. ст. При високому АТ в нормальному діапазоні слід розглянути можливість медикаментозної терапії за наявності підвищеного неофісного АТ (прихована гіпертензія). Недостатньо свідчень на користь медикаментозної терапії у молодих людей з ізольованою систолічною гіпертензією.2

Варто відмітити, що хоча альбумінурія асоціюється з підвищеним ризиком небажаних наслідків і є терапевтичною метою у керівництвах KDIGO і ESH/ESC, не проводилося великих, тривалих досліджень, в яких би повідомлялося про різницю за функцією нирок або серцево-судинними явищами, а альбумінурія була основною метою терапії.21 
Керівництва, що підтримуються KDIGO, ESH/ESC, NHFA і NICE, представлені у Таблиці 3.

Таблиця 3. Ключові рекомендації, що підтримуються керівництвами1,2,26

Терапія

Клас/Ступінь

Зниження АТ

·KDIGO: Дорослих незалежно від наявності діабету з ХХН та виділенням альбуміну з сечею ≥30 мг/24 години (або еквівалентa), чий офісний АТ стабільно складає >130 мм рт. ст. систолічний або >80 мм рт. ст. діастолічний, слід лікувати препаратами, що знижують АТ, для підтримки стабільного АТ <130 мм рт ст. систолічний і <80 мм рт. ст. діастолічний1
·ESH/ESC: Пацієнтам з гіпертензією і свідченнями ушкодження органів слід розпочати зміну образу життя та прийом препаратів, що впливають на АТ, для досягнення цільового АТ <140/90 мм рт. ст.2

2D (KDIGO)

 

 

IA - IIbC в залежності від підгрупи пацієнтів (ESH/ESC)

Інгібітор АПФ або терапія БРА

·KDIGO: Застосування БРА та ІАПФ рекомендується дорослим з діабетом і ХХН та виділенням альбуміну з сечею 30-300 мг/24 години (або аналогa)
·Застосування БРА та ІАПФ рекомендується дорослим незалежно від наявності діабету з ХХН і виділенням альбуміну з сечею >300 мг/24 години (або еквівалентa)1
·Недостатньо свідчень для рекомендації поєднання ІАПФ та БРА для профілактики прогресування ХХН1
·ESH/ESC: Оскільки блокатори РААС продемонстрували свою перевагу при зниженні рівнів альбуміну у порівнянні з іншими засобами, як ІАПФ, так і БРА можуть бути кращим варіантом терапії у пацієнтів з гіпертензією і нефропатією, особливо за наявності явної протеїнурії або мікроальбумінурії. Вони також можуть бути кращим варіантом терапії у пацієнтів з діабетом, особливо у пацієнтів, що страждають на альбумінурію2
·Блокатори системи РААС рекомендуються для лікування гіпертензії при ЦД, особливо за наявності протеїнурії або мікроальбумінурії. Рекомендований цільовий АТ у пацієнтів з ЦД 1 типу <130/80 мм рт. ст.23
·При лікуванні гіпертензії у пацієнтів з ХХН за наявності мікро- або макроальбумінурії слід розглянути БРА та ІАПФ як терапію першої лінії.22

2D (KDIGO)

 

 

 

 

 

 

 

1A (ESH/ESC)

 

 

 

 

 

IB (ESC)

 

 

I (NHFA)

Контроль концентрацій глюкози в крові

·KDIGO: Рекомендується підтримувати цільовий рівень HBA1c приблизно 7,0% для профілактики або відстрочення прогресування мікросудинних ускладнень діабету.
·У пацієнтів з ризиком гіпогілікемії не рекомендується проводити терапію для підтримання цільового рівня HBA1c нижче 7,0%.1
·Зменшення мікросудинних ускладнень діабету майже повністю засновується на профілактиці початку або прогресування альбумінурії.1

1B (KDIGO)

Споживання солі

·KDIGO: Споживання солі слід знизити до <90 ммоль (<2 г) на добу, якщо це не протипоказано.
·Високі рівні натрію підвищують АТ і посилюють протеїнурію, а також ослаблюють відповідь на блокаду РААС.1

1C (KDIGO

Гіполіпідемічна терапія

·KDIGO: Пацієнтам віком 50 років і старше з високим ризиком атеросклеротичної хвороби слід проходити гіполіпідемічну терапію незалежно від рівнів ЛПНЩ1
·NICE: Пацієнтам з ХХН слід пропонувати аторвастатин 20 мг для первинної або вторинної профілактики серцево-судинних захворювань.26
·Якщо не було досягнуто більше ніж 40% зниження не-ЛПВЩ холестерину і рШКФ складає 30 мл/хв/1,73m2 або більше, дозу слід збільшити (див. рекомендацію 1.3.28).26
·Якщо рШКФ складає менше 30 мл/хв/1,73 м2, застосування вищих доз слід погодити з нефрологом.26

 

KDIGO

 

NICE

Направлення до спеціалістів

·KDIGO: У пацієнтів, у яких стабільно виявляється значна альбумінурія (ВАК ≥300 мг/г або ШЕА ≥300 мг/24 години), слід розглянути можливість направлення до спеціалістів.1

1B

Зміна образу життя

·KDIGO: Зниження маси тіла (підтримка ІМТ від 20 до 25) може допомогти знизити АТ, покращити серцево-судинні та інші наслідки і полегшити альбумінурію у пацієнтів з ХХН1

1D

ІАПФ=інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту; ШЕА=швидкість екскреції альбуміну; ВАК=відношення альбумін:креатинін; БРА=блокатор рецепторів ангіотензину II; ІМТ=індекс маси тіла; АТ=артеріальний тиск; ХХН=хронічна хвороба нирок; ESC=Європейське товариство кардіологів; ESH=Європейське товариство з вивчення гіпертензії; KDIGO=Хвороби нирок: покращення глобальних результатів лікування; ЛПНЩ=ліпопротеїн низької щільності; РААС=ренін-ангіотензин-альдостеронова система. 
      aВідповідні еквіваленти швидкості екскреції альбуміну за 24 години— виражені як швидкість екскреції білку за 24 години, відношення альбуміну до креатиніну, відношення білку до креатиніну і результати тест-смужки на білок. 
     Результати дослідження HOPE показали значно більше зменшення серцево-судинних явищ, ніж очікувалося, разом з помірним зниженням АТ, що асоціювалося з терапією раміприлом.27 Інші дослідження показали, що користь для нирок від блокади РААС може запобігати початку або сповільнювати прогресування альбумінурії, окрім її здатності знижувати АТ. Крім того, встановлено, що блокада РААС більш ефективна, ніж плацебо або інші антигіпертензивні препарати при зниженні або профілактиці альбумінурії у пацієнтів з хворобою нирок незалежно від наявності діабету, і у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями.2 Далі представлені деякі ключові дослідження:

Профілактика початку альбумінурії

В досліджені нефрологічних ускладнень діабету в Бергамо (BENEDICT) оцінювалась ефективність ІАПФ окремо або у комбінації з БКК при терапії гіпертензії у 1204 пацієнтів з діабетом 2 типу, але без альбумінурії на початку дослідження.28 Після мінімального подальшого спостереження не менше 3 років персистуюча мікроальбумінурія відмічалася у 10,0% пацієнтів, які отримували плацебо, 6,0% пацієнтів, які отримували ІАПФ (P=,01), і 11,9% пацієнтів, які отримували БКК (без значної різниці з плацебо).28 Подібні результати повідомлялися у дослідженні ROADMAP (Рандомізоване дослідження олмесартану з профілактики мікроальбумінурії при діабеті), у якому вивчалась ефективність БРА у 4447 пацієнтів з діабетом 2 типу і не менше ніж ще з одним іншим фактором ризику серцево-судинних захворювань, але без мікроальбумінурії на початку дослідження.29 Після подальшого спостереження середньою тривалістю 3,2 роки початок мікроальбумінурії відмічався у 8,2% пацієнтів, які отримували БРА, у порівнянні з 9,8% пацієнтів із групи плацебо (відношення ризиків початку альбумінурії, 0,77; P=,01). Середній час до початку альбумінурії був на 23% більше у пацієнтів, які проходили лікування БРА (576 днів порівняно з 722 днями).29

Відстрочення розвитку мікроальбумінурії до макроальбумінурії

В дослідженні Іберсартану у пацієнтів з діабетом 2 типу і мікроальбумінурією (IRMA) оцінювалося прогресування  від мікроальбумінурії до макроальбумінурії у 590 пацієнтів з гіпертензією і діабетом 2 типу, які проходили лікування БРА або плацебо протягом 2 років.30 Макроальбумінурія, що визначалася як виділення альбуміну з сечею >200 мг на хвилину у нічних пробах сечі та не менше ніж на 30% більше за вихідний рівень, відмічалася у 9,7% пацієнтів з БРА 150 мг на добу (P=,08), 5,2% з БРА 300 мг на добу і у 14,9% пацієнтів, які отримували плацебо (P<,001).30 У дослідженні LIFE (Застосування лозартану для зменшення кінцевих точок) діабетична підгрупа, 1063 пацієнта з діабетом, гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка, були рандомізовані для лікування БРА або бета-блокатором тривалістю до 4,7 років.29 ВАК сечі зменшилося приблизно на 33% у пацієнтів, які проходили лікування БРА у порівнянні з 15% пацієнтів, які проходили лікування бета-блокаторами.31

Сповільнення прогресування до термінальної стадії захворювання нирок

В дослідженні Іберсартану при діабетичній нефропатії (IDNT) 1715 пацієнтів з гіпертензією та діабетичною нефропатією на початку дослідження були рандомізовані для лікування БРА, БКК або плацебо з середньою тривалістю подальшого спостереження 2,6 років. Ризик ТСЗН був на 23% нижчий у групі БРА у порівнянні з двома іншими групами, але це не мало сильної статистичної значущості (P=,07). БКК не знижували ризик ТСЗН.32 Нефропротекторний ефект БРА не залежав від його впливу на АТ.32 У дослідженні із зменшення кінцевих точок при ІНЦД з антагоністом ангіотензину ІІ лозартаном (RENAAL) 1513 пацієнтів з діабетом 2 типу і нефропатією на початку досліддення були рандомізовані для лікування БРА або плацебо у комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами (наприклад, діуретики, БКК) з середнім періодом подальшого спостереження 3,4 роки. Ризик ТСЗН був на 28% нижчий у пацієнтів, рандомізованих для отримання лозартану, ніж плацебо (P=,002).33 В ретроспективному аналізі зменшення частоти ТСЗН було більшим серед пацієнтів з більш вираженим зниженням рівня альбумінурії.34 
     
Разом ці спостереження підкреслюють важливість раннього медичного втручання для зменшення ризику прогресування альбумінурії та нефропатії. Короткий огляд клінічних досліджень, які підтверджують користь терапії у пацієнтів з альбумінурією, наведено в Таблиці 4.

Дослідники

Дизайн

Наслідки

KDIGO 201221

·Експертне заключення/огляд літератури

Свідчення, які в основному походять з ретроспективних аналізів та аналізів підгруп, вказують на те, що у пацієнтів з мікроальбумінурією слід застосовувати цільовий АТ ≤130/80 мм рт. ст.   

Brenner et al, 200133

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження, в якому порівнювалися БРА (50-100  мг один раз на добу) з плацебо у 1513 пацієнтів з ХХН і альбумінурією, середньою тривалістю не менше 3,4 років

·БРА лозартан перевершував плацебо при зменшенні частоти першої госпіталізації у зв’язку з серцевою недостатністю і зниженні середніх значень ВАК; БРА мав тенденцію до зниження частоти виникнення ІМ, але ця різниця не була статистично значущою (P=,08)

Eijkelkamp et al, 200734

 

В ретроспективному аналізі зниження частоти ТСЗН було більшим серед пацієнтів з вираженим зменшенням альбумінурії

de Zeeuw et al, 200735

 

В другому ретроспективному аналізі зменшення альбумінурії було найсильнішим прогностичним фактором зменшення ризику серцево-судинних захворювань протягом 6-місячного періоду 

Mann et al, 2003; Yusuf et al, 200036,37

·Рандомізоване, подвійне сліпе дослідження, в якому порівнювалися ІАПФ 10 мг один раз на добу і плацебо у 9297 пацієнтів з судинними захворюваннями або діабетом і не менше ніж одним серцево-судинним фактором ризику, з середнім подальшим спостереженням 4,5 роки

ІАПФ запобігали початку або погіршенню альбумінурії і зменшували комбіновану кінцеву точку серцево-судинних захворювань (ІМ, інсульт або смертність, пов’язана с серцево-судинними захворюваннями) у пацієнтів незалежно від наявності мікроальбумінурії на початку дослідження 

Asselbergs et al, 2004 (Дослідження PREVEND-IT)38

·Рандомізоване клінічне дослідження ІАПФ 20 мг у порівнянні з плацебо або правастатину 40 мг у порівнянні з плацебо у 864 пацієнтів з альбумінурією на початку дослідження з подальшим спостереженням середньою тривалістю 46 місяців
·ІАПФ знижував виділення альбуміну з сечею на 26% (P<,001) і знижував частоту виникнення комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смертність або госпіталізація у зв’язку з серцево-судинними захворюваннями) на 40% у порівнянні з плацебо

KDIGO 20131

Експертне заключення/огляд літератури

·В 3 дослідженнях більш інтенсивний глікемічний контроль зменшував кількість пацієнтів, у яких розвивалась (9%-32%) або прогресувала альбумінурія (30%-37%)

Douglas et al, 200639

·Мета-аналіз 15 досліджень, що включав всього 1384 пацієнта, із середньою тривалістю терапії 24 тижня
·Терапія статинами знижувала виділення білку з сечею на 48% у пацієнтів з виділенням альбуміну 30-300 мг/добу і на 47% у пацієнтів з виділенням альбуміну >300 мг/добу

Slagman et al, 201140

Рандомізоване, багатоцентрове клінічне дослідження, в якому оцінювалася ефективність безсольової дієти разом з терапією ІАПФ у 52 пацієнтів з недіабетичною хворобою нирок

·Додання безсольової дієти до терапії ІАПФ зменшувало протеїнурію на 51% у порівнянні з монотерапією ІАПФ

Afshinnia et al, 201141

·Мета-аналіз 5 контрольованих і 8 неконтрольованих досліджень (всього 522 суб’єкта), в якому вивчалось виділення білку з сечею серед дорослих з ожирінням або надмірною вагою

Втрата ваги зменшувала протеїнурію в середньому на 1,7 г і мікроальбумінурію в середньому на 14 мг (P<,05)

ІАПФ=інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту; ВАК=відношення альбумін:креатинін; БРА=блокатор рецепторів ангіотензину II; ХХН=хронічна хвороба нирок; СС=серцево-судинний; ССЗ=серцево-судинні захворювання; ТСНН=термінальна стадія ниркової недостатності; KDIGO=Хвороби нирок: покращення глобальних результатів лікування; РААС=ренін-ангіотензин-альдостеронова система

 

Висновки

 

Альбумінурія – це незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань, смертності, пов’язаної з серцево-судинними захворюваннями, і загальної смертності. Навіть нижчі за типовий діагностичний поріг рівні ниркової екскреції альбуміну асоціюються з підвищеним ризиком. Зниження концентрації альбуміну в сечі є метою лікування, а терапію можна посилювати для досягнення цільового рівню альбуміну незалежно від артеріального тиску пацієнта. Засоби, механізм дії яких пов‘язаний з РААС, є особливо важливими для контролю АТ у пацієнтів з альбумінурією і їх застосування призводить до більшого зниження частоти серцево-судинних захворювань і ХХН, ніж можна припустити, засновуючись лише на їхній дії на артеріальний тиск. Інгібітори АПФ і БРА рекомендовані як варіанти терапії першої лінії для пацієнтів з альбумінурією у науково обґрунтованих терапевтичних керівництвах KDIGO і ESH/ESC. Інші науково обґрунтовані рекомендації для пацієнтів з альбумінурією включають контроль концентрацій глюкози в крові, зменшення споживання солі, гіполіпідемічну терапію із застосуванням статинів та підтримку маси тіла в здоровому діапазоні.

 

Література

 

1. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kid Int. 2013;3(1):1-150.
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31(7):1281-1357.
3. Gansevoort RT, de Jong PE. The case for using albuminuria in staging chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20(3):465-468.
4. Cerasola G, Cottone S, Mulè G. The progressive pathway of microalbuminuria: from early marker of renal damage to strong cardiovascular risk predictor. J Hypertens. 2010;28(12):2357-2369.
5. Jarraya F, Lakhdar R, Kammoun K, et al. Microalbuminuria: a useful marker of cardiovascular disease. Iran J Kidney Dis. 2013;7(3):178-186.
6. Currie G, Delles C. Proteinuria and its relation to cardiovascular disease. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2013;7:13-24.
7. Weir MR. Recognizing the link between chronic kidney disease and cardiovascular disease. Am J Manag Care. 2011;17(suppl 15):S396-S402.
8. Levey AS, de Jong PE, Coresh J, et al.  The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int. 2011;80(1):17-28.
9. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, et al. Risk prediction is improved by adding markers of subclinical organ damage to SCORE. Eur Heart J. 2010;31(7):883-891.
10. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, et al; Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease (PREVEND) Study Group. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106(14):1777-1782.
11. Schmieder RE, Mann JF, Schumacher H, et al; ONTARGET Investigators. Changes in albuminuria predict mortality and morbidity in patients with vascular disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22(7):1353-1364.
12. Ninomiya T, Perkovic V, de Galan BE, et al; ADVANCE Collaborative Group. Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes. J Am Soc Nephrol. 2009;20(8):1813-1821.
13. Chronic Kidney Disease Consortium, Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al. cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375(9731):2073-2081.
14. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al; HOPE Study Investigators. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001;286(4):421-426.
15. Adetunji OR, Mani H, Olujohungbe A, Abraham KA, Gill GV. 'Microalbuminuric anaemia'--the relationship between haemoglobin levels and albuminuria in diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2009;85(2):179-182.
16. de Boer IH, Ioannou GN, Kestenbaum B, Brunzell JD, Weiss NS. 25-Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Am J Kidney Dis. 2007;50(1):69-77.
17. D'Amico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int. 2003;63(3):809-825.
18. Thomas MC. Pathogenesis and progression of proteinuria. Contrib Nephrol. 2011;170:48-56.
19. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet. 2013;382(9889):339-352.
20. Böhm M, Thoenes M, Danchin N, Bramlage P, La Puerta P, Volpe M. Association of cardiovascular risk factors with microalbuminuria in hypertensive individuals: the i-SEARCH global study. J Hypertens. 2007;25(11):2317-2324.
21. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kid Int. 2012;2(5):1-414.
22. National Heart Foundation of Australia. Guideline for The Diagnosis and Management of Hypertension in Adults – 2016. Australia; 2016:1-74.
23. Piepoli M., Hoes AW, Agewell S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81.
24. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.
25. Go AS, Bauman MA, Coleman King SM, et al. An effective approach to high blood pressure control: a science advisory from the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the Centers for Disease Control and Prevention. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1230-1238.
26. NICE Guidelines 2014. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. July 2014; 1-50.
27. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000;1(1):18-20.
28. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, et al; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351(19):1941-1951.
29. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, et al; ROADMAP Trial Investigators. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;364(10):907-917.
30. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen  J, et al; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria  Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878.
31. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, et al. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy and diabetes. J Nephrol. 2008;21(4):566-569.
32. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al; Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor  antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.
33. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.
34. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18(5):1540-1546.
35. de Zeeuw D. Albuminuria: a target for treatment of type 2 diabetic nephropathy. Semin Nephrol. 2007;27(2):172-181.
36. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, et al. Development of renal disease in people at high cardiovascular risk: results of the HOPE randomized study. J Am Soc Nephrol. 2003;14(3):641-647.
37. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin- converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342(3):145-153.
38. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, et al; Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation. 2004;110(18):2809-2816.
39. Douglas K, O'Malley PG, Jackson JL. Meta-analysis: the effect of statins on albuminuria. Ann Intern Med. 2006;145(2):117-124.
40. Slagman MC, Waanders F, Hemmelder MH, et al; Holland Nephrology Study Group. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial. BMJ. 2011 Jul 26;343:d4366.
41. Afshinnia F, Wilt TJ, Duval S, Esmaeili A, Ibrahim HN. Weight loss and proteinuria: systematic review of clinical  trials and comparative cohorts. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(4):1173-1183