ЗАВІЦЕФТА. Рішучий удар по складним цілям.

Порівняння річної частоти смертельних випадків, пов’язаних з АБР та іншими причинами летальності (2014 рік)

За матеріалами  Jim O’Neill et al.

Література: 1. Jim O’Neill. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. Review on antimicrobial resistance. 2014 Dec 

Порівняння річної частоти смертельних випадків, пов’язаних з АБР та іншими причинами летальності (прогноз на 2050 рік)

За матеріалами  Jim O’Neill et al.
Література: 1. Jim O’Neill. Antimicrobial Resistance: Tackling a crisis for the health and wealth of nations. Review on antimicrobial resistance. 2014 Dec.

Резистентність до антибіотиків є причиною:

40 % всіх випадків інфекцій, викликаних бактеріями, резистентні до антибіотиків «останньої терапії» (карбапенеми, колістин)

Література: 1. Antimicrobial Resistance Tackling the Burden in the European Union. 2019. http://www.oecd.org/health/health-systems/AMR-Tackling-the-Burden-in-the... . Доступно за посиланням 13.04.2020

12 найбільш небезпечних бактерій (ВООЗ)¹

Пріоритет 1: Критичний

• Acinetobacter baumannii, карбапенем-резистентні штами
• Pseudomonas aeruginosa, карбапенем-резистентні штами
• Enterobacteriaceae, карбапенем-резистентні штами, БЛРС-продукуючі

• Enterococcus faecium, ванкоміцин-резистентні штами
• Staphylococcus aureus, метицилін-резистентні штами, ванкоміцин-резистентні штами та штами з проміжною чутливістю до ванкоміцину
• Helicobacter pylori, кларитроміцин-резистентні штами
• Campylobacter spp., фторхінолон-резистентні штами
• Salmonellae, фторхінолон-резистентні штами
• Neisseria gonorrhoeae, цефалоспорин-резистентні штами, фторхінолон-резистентні штами

• Streptococcus pneumoniae, пеніцилін-чутливі штами
• Haemophilus influenzae, ампіцилін-резистентний
• Shigella spp., фторхінолон-резистентні штами

Мета: Створення нових антибіотиків,
що будуть ефективними до цих 12 бактерій

 

 

 

 

 

Вигляд патогенів наведений з ілюстративною метою, насправді виглядає по-іншому
Література: 1. WHO. WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed. News release, February, 2017  

ВРІТ* - відділення реанімації та інтенсивної терапії

Література: 1. J. Vincent, MD, J. Rello, J. Marshall et al. International Study of the Prevalence and Outcomes of Infection in Intensive Care Units. JAMA. 2009;302(21):2323-2329. 2. H. Sader, M. Gastanheira,   R. Flamm. Ceftazidime/avibactam tested against Gram-negative bacteria from intensive care unit (ICU) and non - ICU patients , including those with ventilator - associated pneumonia. JMI Laboratories, 345 Beaver Kreek Centre , Suite A , North Liberty , IA 52317, USA, 2015

Вплив грамнегативних бактерій на клінічний результат лікування 

• Рання адекватна антибактеріальна терапія має вирішальне значення для пацієнтів із серйозними грамнегативними інфекціями. Несвоєчасне та неналежне призначення антибіотиків  може призвести до летальних наслідків¹
• Більше ніж 50% летальності спостерігається у пацієнтів з інфекціями, викликаними KPC-продукуючою K. pneumoniae²
• 50% летальність протягом 30 діб спостерігається у пацієнтів з інфекціями, викликаними Enterobacteriaceae, продукуючими OXA-48³
• Більше ніж 40% летальність спостерігається у пацієнтів з інфекціями, викликаними карбапенемаз-продукуючими  Enterobacteriaceae⁴
• 43.4% летальність протягом 30 діб спостерігається у пацієнтів, що отримують неадекватну антибактеріальну терапію з затримкою проти інфекції, викликаної P. aeruginosa⁵
• Більш ніж 55% летальність спостерігається у пацієнтів з  БЛРС-продукуючою K. pneumoniae⁶

Література: 1. N.Bonine, A. Berger, A. Altincatal et al. Impact of Delayed Appropriate Antibiotic Therapy on Patient Outcomes by Antibiotic Resistance Status From Serious Gram-negative Bacterial Infections. Am J Med Sci 2019;357(2):103−110. 2. O. Zarkotou, S. Pournaras, P. Tselioti. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1798–1803. 3. C. Francisco, M. Mora-Rillo, M. Romero-Gomez. Bacteraemia due to OXA-48-carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: a major clinical challenge. Clin Microbiol Infect 2012; 19: E72–E79; 4. L. Tzouvelekis, A. Markogiannakis, E. Piperaki et al. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae . Clin Microbiol Infect 2014; 20: 862–872; 5. C. Kang, S. Kim, H. Kim. Pseudomonas aeruginosa Bacteremia: Risk Factors for Mortality and Influence of Delayed Receipt of Effective Antimicrobial Therapy on Clinical Outcome. Clinical Infectious Diseases 2003; 37:745–751. 6. K. Starzyk-Łuszcz, T. Zielonka, J. Jakubik. Mortality Due to Nosocomial Infection with Klebsiella pneumoniae ESBL. Advances in Experimental Medicine and Biology  2017;1022:19–26.

Література: 1. WHO. Central Asian and European Surveillance of Antimicrobial Resistance. Annual report 2019

Література: 1. Wong D, Duin D. Novel Beta-Lactamase Inhibitors: Unlocking Their Potential in Therapy. Drugs. 2017 Apr;77(6):615-628.

ЗАВІЦЕФТА (ZAVICEFTA): нова комбінація цефтазидиму та авібактаму з широким спектром активності щодо резистентних грамнегативних патогенів.

• Структурно відрізняється від інших інгібіторів β-лактамаз - не містить β-лактамного ядра³
• Подовжене інгібування β-лактамаз після звільнення від ензиму³

Література: 1. Інструкція по препарату Завіцефта 2. Klein NC, Cunha BA. Third-generation cephalosporins. Med Clin North Am. 1995 July ;79:705–19. 3. Ehmann DE, Jahic H, Ross PL, et al. Kinetics of avibactam inhibition against Class A, 370 C, and D beta-lactamases. J Biol Chem , 2013 Sept, 288:27960-27971. 4. Bush K. A resurgence of beta-lactamase inhibitor combinations eff ective against multidrugresistant Gram-negative pathogens. Int J Antimicrob Agents, 2015. 46:483–493.

CTX-M (cefotaxime-β-lactamase)-цефотаксим-бета-лактамаза; KPC, K. pneumoniae carbapenemase-, K. pneumoniae карбапенемаза;

 NDM (New Delhi metallo-β-lactamase)-Нью-делі-бета-лактамаза; TEM, temoneira-бета-лактамази типу Temoneira,

SHV, sulfhydryl variable-бета-лактамази с варіабельнимим сульфгідрильнимим групами;

 VIM, (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase)-Верона інтегрон закодована метало-бета-лактамаза.

Література: 1. G. Zhanel,  C. Lawson, H. Adam. Ceftazidime-Avibactam: a Novel Cephalosporin/b-lactamase Inhibitor Combination. Drugs (2013) 73:159–177 2. T.Stachyra, M. Pe´chereau, J. Bruneau. Mechanistic Studies of the Inactivation of TEM-1 and P99 by NXL104, a Novel Non- -Lactam  -Lactamase Inhibitor. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Dec. 2010, p. 5132–5138 3. P. Lagacé-Wiens, A. Walkty, J. Karlowsky. Ceftazidime–avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. Core Evidence 2014:9 13–25; 4.Інструкція для медичного застосування препарату Тазпен РП UA/12570/01/01 Наказ МОЗ №1426 від 17.11.2017  5.Інструкція для медичного застосування препарату Аугментин РП UA/0987/01/01 Наказ МОЗ №1925 від 30.08.2019

ХОЗЛ*- хронічні обструктивні захворювання легень

Література: 1. M.Bassetti, A. Carnelutti, M.Peghin. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gram-negative bacterial infectionsExp Rev Anti Infect Ther 2017;15:55–65.  2. B. Miller, S. Johnson. Demographic and infection characteristics of patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in a community hospital: Development of a bedside clinical score for risk assessment. Am J Infect Control 2016;44:134–7. 3. J. De Waele , M. Akova, M. Antonelli, et al. Antimicrobial resistance and antibiotic stewardship programs in the ICU: insistence and persistence in the fight against resistance. A position statement from ESICM/ESCMID/WAAAR round table on multi‑drug resistance Intensive Care Med 2018;44:189–96. 4. M. Albur, F. Hamilton, A. MacGowan  et al. Early warning score: a dynamic marker of severity and prognosis in patients with Gram‑negative bacteraemia and sepsis Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016;15:23. 5. A. Harris, J. McGregor, J. Johnson et al. Risk Factors for Colonization with Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Bacteria and Intensive Care Unit Admission Emerg Infect Dis 2007;13:1144–9.

АТБ*- антибактеріальна терапія

Література: 1. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации, 2016. 2.  Абдоминальная хирургическая инфекция. Российские национальные рекомендации, 2018. 3. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи: Российские клинические рекомендации, 2018.

Клінічна ефективність цефтазидиму/авібактаму в порівнянні з іншими препаратами в лікуванні бактеріємії, викликаної карбапенем-продукуючими ентеробактеріями у гематологічних пацієнтів.

Застосування Завіцефти демонструє достовірно більш високий рівень одужання протягом 14 діб
та меншу 30-денну летальність  

*CRE – карбапенем-резистентні ентеробактерії

Література: 1. J. Castóna, I. Lacort-Peraltab, P. Martín-Dávilac et al. Clinical efficacy of ceftazidime/avibactam versus other active agents for the treatment of bacteremia due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in hematologic patients. International Journal of Infectious Diseases 59 (2017) 118–123

Цефтазидим/авібактам краще інших режимів терапії бактеріємії, викликаних стійкими до карбапенемів  K.pneumoniae
Результати: пацієнти, які отримували Завіцефту, мали достовірно більш високий відсоток одужання
на 30-й день терапії

Література: 1. R. Shields, M. Nguyen, L. Chen. Ceftazidime-Avibactam Is Superior to Other Treatment Regimens against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2017 Jul 25;61(8).

Розвиток гострої ниркової недостатності на 7 день терапії :

Цефтазидим/авібактам	9%
Карбапенем + Аміноглікозиди	17%
Карбапенем + Колістин	43%
Інші комбінації	12%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Література: 1. R. Shields, M. Nguyen, L. Chen. Ceftazidime-Avibactam Is Superior to Other Treatment Regimens against Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Bacteremia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2017 Jul 25;61(8).

Цефтазидим/авібактам у якості «рятівної терапії»  при інфекціях,
викликаних карбапенем-резистентними патогенами.

Тривалість терапії до призначення Завіцефти, дні

Більш раннє призначення Завіцефти асоціюється з  кращим результатом

Література: 1. E. Temkin, J. Torre-Cisneros, B. Beovic et al. Ceftazidime-Avibactam as Salvage Therapy for Infections Caused by Carbapenem-Resistant Organisms.  Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2017 Jan 24;61(2).

Колістин в порівнянні з Цефтазидим/авібактамом в терапії інфекцій, викликаних карбапенем-резистентними ентеробактеріями.

Література: 1. D. van Duin, J. Lok, M. Earley et al. Colistin Versus Ceftazidime-Avibactam in the Treatment of Infections Due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. Clinical Infectious Diseases 2018;66(2):163–71 .

Література: 1. Livermore DM. Has the era of untreatable infections arrived? J Antimicrob Chemother 2009;64(suppl 1):i29–i36; 2. Giamarellou H & Poulakou G. Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections. Drugs 2009; 69 (14): 1879-1901; 3. Livermore DM. Multiple Mechanisms of Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa: Our Worst Nightmare? Clin Infect Dis 2002;34:634–40; 4. Castanheira M., Mills JC., Farrell JD.,et al. Multidrug-resistant Gram-negative infections: what are the treatment options?J Antimicrob Chemother 2014:69:1804–14;  5.Bonomo RA & Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa.  Clin Infect Dis 2006;43:S49–56. 6.  Winkler ML, Papp-Wallace KM, Hujer AM, et al. Unexpected challenges in treating multidrug-resistant gram-negative bacteria: resistance to ceftazidime-avibactam in archived isolates of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 59:1020 –1029.

БЛРС-бета-лактамази розширеного спектру ; S- чутливий, I -з проміжною чутливістю, R-стійкий

Література: 1. WHO, World Health Organization.. Available at: www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.... [Accessed February 2020].

Література: 1. Winkler ML, Papp-Wallace KM, Hujer AM, et al., Unexpected challenges in treating multidrug-resistant gram-negative bacteria: resistance to ceftazidime-avibactam in archived isolates of Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2015 Feb 59:1020 –1029.

Цефтазидим-авібактам включено до групи антибіотиків резерву – препаратів, які мають бути доступними та використовуватися при підозрі чи підтверджені інфекцій, викликаних полірезистентними збудниками.

Література: 1. World Health Organization Model List of Essential Medicines. 21st List 2019.

Рекомендований WSES (Всесвітнє товариство невідкладної хірургії) 
рекомендаціями щодо лікування інтраабдомінальних інфекцій:

• У якості карбапенем зберігаючого препарату для емпіричної антибактеріальної терапії внутрішньолікарняної ускладненої інтраабдомінальної інфекції у пацієнтів в критичному стані
• В якості препарату вибору у пацієнтів з підозрюваною або підтвердженою інфекцією, викликаною карбапенемаза-продукуючою Klebsiella pneumoniaе

​Література: 1. M. Sartelli, A. Chichom-Mefire, F. Labricciosa et al. The management of intra-abdominal infections from a global perspective: 2017 WSES guidelines for management of intraabdominal infections. World Journal of Emergency Surgery (2017) 12:29

Товариство з вивчення хірургічних інфекцій включило цефтазидим+ авібактам:

• В якості препарату для емпіричної терапії ускладнених інтраабдомінальних інфекцій (УІАІ)  у пацієнтів з факторами ризику інфікування  карбапенем-резистентними ентеробактеріями; в якості препарата вибору при інфекціях, викликаних KPC-продукуючими ентеробактеріями;
• В якості альтернативного  препарату для емпіричної  терапії нозокоміальних УІАІ при ризику інфікування БЛРС – продукуючими збудниками

​Література: 1. J. Mazuski, J. Tessier, A. May et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. SURGICAL INFECTIONS. 2017, 18, 1, 1-76

Включено Британським товариством антибактеріальної терапії:

• В якості альтернативи карбапенемам при інфекціях, викликаних БЛРС-та AmpC-продукуючими Enterobacteriaceae;
• В якості можливої терапевтичної опції в монотерапії або в комбінації при інфекціях, викликаних не-MBL-карбапенемаз-продукуючими патогенами;
• Можливої терапевтичної опції в комбінації з карбапенемом або колістином для лікування інфекцій, викликаних продуцентами KPC-3.

​Література: 1. P. Hawkey, R. Warren, D. Livermore et al. Treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria: report of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy/Healthcare Infection Society/British Infection Association Joint Working Party. J Antimicrob Chemother 2018; 73 Suppl 3: iii2–iii78

Рекомендації NICE
(Національниий інститут здоров’я та клінічного удосконалення Великої Британії) 

Література: 1. Pneumonia (hospital acquired): antimicrobial prescribing. NICE guideline. Published: 16 September 2019  

Завіцефту застосовують для лікування таких інфекцій у дорослих:

• ускладнені внутрішньочеревні інфекції;
• ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включаючи пієлонефрит;
• госпітальна пневмонія, включаючи ШВЛ-асоційовану пневмонію.
• Завіцефту також призначають для лікування інфекцій, викликаних аеробними грамнегативними мікроорганізмами, у дорослих пацієнтів, що мають певні обмеження щодо вибору лікування.
• Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних препаратів.

​