Місце оригінального етанерцепту в лікуванні ревматичних захворювань

Ревматичні захворювання суттєво знижують якість життя пацієнтів та призводять до значних витрат на охорону здоров’я. Відкриття біологічних препаратів стало революцією в терапії осіб із ревматичними захворюваннями, у патогенезі яких ключову роль відіграють автоімунні процеси. На сьогодні біологічні засоби посіли стале місце в міжнародних рекомендаціях завдяки доведеній ефективності, й потреба в них постійно зростає. Серед таких стратегій терапії слід відзначити оригінальний препарат етанерцепту Енбрел®, який було схвалено Європейським агентством з лікарських засобів (ЕМА) ще 2000 р. для застосування в пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА).

Фармакологічний профіль

Етанерцепт – химерний білок рецептора фактора некрозу пухлин (ФНП) людський та p75Fc, отриманий за технологією рекомбінантної ДНК із використанням клітин яєчника китайського хом’яка як системи експресії. Як відомо, ФНП – цитокін, що відіграє основну роль у розвитку запального процесу при РА. Підвищений рівень ФНП також виявляється у синовіальній оболонці та псоріатичних бляшках пацієнтів із псоріатичним артритом, а також у сироватці крові та синовіальній рідині осіб з анкілозивним спондилітом. Інфільтрація псоріатичної бляшки запальними клітинами, включно з Т-клітинами, призводить до підвищення рівня ФНП у місцях пошкодження псоріатичним процесом порівняно з неураженими ділянками шкіри. Фармакологічний профіль етанерцепту є добре вивченим (Culy, Keating, 2002; Dhillon et al., 2007). Етанерцепт – конкурентний інгібітор зв’язування ФНП із його поверхневими клітинними рецепторами, а отже, пригнічує біологічну активність ФНП. Він зв’язується як із ФНП-α, так і з ФНП-β (лімфотоксин), тим самим блокує його взаємодію з рецепторами клітинної поверхні, послаблює або запобігає розвитку ФНП-опосередкованих прозапальних ефектів. Таким чином, етанерцепт перешкоджає виникненню клітинної відповіді, опосередкованої ФНП, за рахунок його біологічної інактивації. Препарат також здатний модулювати біологічні відповіді, що контролюються додатковими молекулами, які передають сигнал у низхідному напрямку (як-то цитокіни, адгезивні молекули або протеїнази), та стимулюються або регулюються ФНП. У пацієнтів, які страждають на РА, етанерцепт зумовлює зміни, що корелюють із поліпшенням перебігу захворювання (Culy, Keating, 2002):

• знижує рівень прозапальних цитокінів та інших розчинних медіаторів, таких як інтерлейкін (ІЛ)-6, ІЛ‑1 і матриксні металопротеїнази;

• сприяє зниженню експресії IЛ‑1β та накопиченню Т-клітин, позитивних за хемокіновими рецепторами.

Після підшкірної ін’єкції етанерцепт повільно всмоктується, при цьому середня пікова концентрація в сироватці крові досягається між 53 і 62 год після повторного

введення. Він повільно елімінує з організму з періодом напіввиведення 70 год в осіб із РА (Zhou, 2005). Профіль стаціонарної концентрації в часі аналогічний при використанні 50 мг один раз на тиждень або 25 мг двічі на тиждень (Nestorov et al., 2004). Фармакокінетичні властивості етанерцепту не залежать від статі, віку або етнічної належності, наявної серцевої або ниркової недостатності. Вони також не змінюються при одночасному призначенні метотрексату або варфарину (Combe, 2008).

Клінічне застосування

На сьогодні схвалено сім показань для застосування етанерцепту, зокрема у дітей (Paller et al., 2016; FDA, 2020). Також на даний час проведено понад 480 клінічних випробувань даного препарату, ~65 з яких є активними (або незабаром будуть) (Chen et al., 2016; Lee et al., 2017; Alexeeva et al., 2021). Результати численних рандомізованих клінічних досліджень продемонстрували ефективність етанерцепту щодо поліпшення ознак і симптомів РА та інших запальних артритів: ювенільного ідіопатичного (ЮІА), псоріатичного артриту, анкілозивного спондиліту, аксіального спондилоартриту, бляшкового псоріазу тощо. Починаючи з 1997 р., застосуванню етанерцепту в пацієнтів віком від 2 до 87 років присвячено більш як 8300 публікацій (Moreland et al., 1997; Spencer-Green, 2000; Combe, 2008; Foeldvari, et al., 2019). Тривалість терапевтичного впливу етанерцепту становить вже понад 5,5 млн пацієнто-років, і цей показник постійно зростає. Оригінальний препарат етанерцепту Енбрел® має надійний терапевтичний потенціал та на основі успішного 20-річного досвіду демонструє сприятливий профіль безпеки й широку сферу застосування. Дослідження даного лікарського засобу тривають. Порівняльна ефективність інгібіторів ФНП та профіль безпеки при РА. РА – хронічне захворювання, яке може призвести до значного ураження кісток і хрящів та, відповідно, функціональної інвалідності. Синтетичні базисні протиревматичні препарати, які модифікують перебіг хвороби (DMARD), представляють собою традиційну терапію РА. Вони впливають на процес патології, сповільнюючи руйнування суглобів та кісток. Однак є частка пацієнтів, особливо зі встановленим РА, в яких DMARD можуть лише частково контролювати перебіг захворювання. Своєю чергою біологічні агенти разом із DMARD або у вигляді монотерапії успішно застосовують для лікування таких складних клінічних випадків. У довгостроковому обсерваційному ретроспективному дослідженні вивчали ефективність і безпеку інгібіторів ФНП (іФНП), як-от етанерцепт (Енбрел®), інфліксимаб, адалімумаб, а також виживання пацієнтів (n=178) віком від 18 років зі встановленим РA, які вперше отримували зазначену терапію. Загалом 74 хворих застосовували терапію інфліксимабом, 75 – адалімумабом та 29 – етанерцептом. Кожен учасник перебував під наглядом протягом восьми років (Papadopoulos et al., 2019). У даній когорті пацієнтів із РА терапія трьома іФНП супроводжувалася швидким і стійким клінічним поліпшенням. Зокрема, частота доброї/помірної відповіді, згідно із критеріями Європейської протиревматичної ліги (EULAR), у перші шість місяців становила: 

• для інфліксимабу – 82%;

• адалімумабу – 89,6%;

• етанерцепту – 95,6%.

Водночас застосування інфліксимабу було пов’язане зі значно нижчим виживанням порівняно з етанерцептом (p=0,019) та адалімумабом (p=0,003). Частота відміни лікування через вісім років становила 80% у пацієнтів, які приймали інфліксимаб, 61,4% – адалімумаб та 47,6% – етанерцепт. Системні алергічні реакції та інфекції достовірно частіше зустрічалися у групі хворих, які перебували на терапії інфліксимабом. Однак значних відмінностей між трьома препаратами щодо серйозних інфекцій не виявлено.

За отриманими результатами дослідники дійшли висновку, що іФНП є ефективним варіантом лікування РА із прийнятним профілем безпеки. Водночас етанерцепт (Енбрел®) продемонстрував кращі показники як за частотою доброї/помірної відповіді, так і стосовно переносимості. Окрім того, за даними 24-місячного спостережного когортного аналізу 435 пацієнтів із РА, які отримували терапію іФНО, використання етанерцепту (Енбрелу) в дозі 50 мг супроводжувалося вищою частотою досягнення ремісії порівняно з адалімумабом та інфліксимабом (Santos-Moreno, Sanchez-Vanegas, 2019). Хворі отримували терапію етанерцептом – ін’єкційним розчином 50 мг у попередньо заповненому шприці (n=81), інфліксимабом (n=107), адалімумабом (n=108) або голімумабом (n=47) протягом 24 місяців. При застосуванні терапії етанерцептом (50 мг) середня різниця між вихідним аналізом активності патології та оцінкою активності захворювання 28 суглобів наприкінці періоду спостереження становила 1,7, тоді як для голімумабу, адалімумабу й інфліксимабу – 1,41; 1,1 та 0,96 відповідно (р=0,001). Окрім того, медіана різниці між базовою й остаточною анкетами оцінки стану здоров’я була 1,66 для етанерцепту (50 мг), 1,3 – голімумабу, 1,24 – адалімумабу та 1,07 – інфліксимабу (p=0,0005). Загалом найвищу частоту ремісії та найнижчу – небажаних явищ було зареєстровано у групі пацієнтів, які отримували етанерцепт у дозі 50 мг.

Ювенільний ідіопатичний артрит: результати дослідження CLIPPER

ЮІА – гетерогенна група, що об’єднує різні захворювання із проявами артриту одного та більше суглобів нез’ясованої етіології тривалістю понад шість тижнів у дітей до 16 років (Del Giudice et al., 2017). ЮІА є діагнозом виключення і охоплює досить неоднорідну когорту пацієнтів. Однак найбільш виражені клінічні та лабораторні прояви у цих хворих дозволяють об’єднати їх у кілька категорій ЮІА відповідно до критеріїв Міжнародної ліги ревматологічних асоціацій (ILAR) (Petty et al., 2004). Для кількох категорій ЮІА є власні рекомендації щодо ведення пацієнта та режиму терапії (Ringold et al., 2019). Зокрема, осіб із поліартикулярним ЮІА, які не мають системних проявів, можна лікувати як нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), так і внутрішньосуглобовими ін’єкціями глюкокортикоїдів у межах терапії першої лінії залежно від наявності несприятливих прогностичних факторів. Слід зазначити, що не всі хворі достатньою мірою реагують на метотрексат, а деякі не переносять його через побічні ефекти (Bulatoviс et al., 2011; Klein et al., 2012). Відповідно до міжнародних рекомендацій, пацієнти з непереносимістю метотрексату мають право на лікування біологічними засобами. При цьому етанерцепт залишається одним із найбільш часто використовуваних препаратів іФНП в осіб з ЮІА (Alexeeva et al., 2021). Із цього приводу інтерес представляють результати 2-річного відкритого дослідження CLIPPER, в якому оцінювали ефективність та безпеку етанерцепту (Енбрелу) в 127 дітей із поширеним олігоартикулярним ЮІА, ентезитасоційованим і псоріатичним артритом. Пацієнтів лікували етанерцептом у дозі 0,8 мг/кг один раз на тиждень, але не більше ніж 50 мг на тиждень. Хворі, які отримали хоча б одну дозу етанерцепту і завершили участь у CLIPPER (приблизно протягом двох років), мали право на включення у 8-річне розширене дослідження CLIPPER 2 (n=109), що триває. Основна кінцева точка CLIPPER – відсоток пацієнтів, які досягли відповіді за адаптованою дитячою шкалою ACR30 до 12-го тижня. Кінцеві точки ефективності, оцінені на сьогодні (24 і 48 місяців у CLIPPER та CLIPPER 2 відповідно), включали ключові показники ЮІА, а також критерії відповіді ЮІА за шкалами ACR і JADAS. Результати безпеки передбачали повідомлення про інфекційні ускладнення, злоякісні новоутворення та інші небажані ефекти, пов’язані з лікуванням. Згідно з 6-річними проміжними результатами 2-річного відкритого дослідження CLIPPER і його довгострокового продовження CLIPPER 2, показане тривале збереження ефективності й безпеки терапії етанерцептом (Енбрелом) при всіх трьох наведених підтипах ЮІА (Foeldvari et al.,2019). Препарат продемонстрував хорошу переносимість при тривалому застосуванні – загальна частота несприятливих явищ була однаковою у всіх категоріях ЮІА та мала тенденцію до зниження за 6-річний період спостереження.

Висновки

Таким чином, станом на 2020-й рік можна дійти таких висновків щодо клінічної ефективності та профілю безпеки оригінального етанерцепту – препарату Енбрел®:

1. Доведені клінічні переваги при ревматичних захворюваннях (van Dartel et al., 2013; Scott, 2014; SantosMoreno, Sаnchez-Vanegas, 2019).

2. Довгострокова ефективність за всіма показниками (Kemeny et al., 2015; Foeldvari et al., 2019).

3. Переносимість за всіма параметрами (Hetland et al.,2010; Windschall et al., 2016; Papadopoulos et al., 2019).

4. Згідно з даними клінічного реєстру, терапія етанерцептом пов’язана з нижчим ризиком розвитку серйозних інфекцій порівняно з адалімумабом та інфліксимабом (van Dartel et al., 2013; Santos-Moreno, Sаnchez-Vanegas, 2019).

5. Немає клінічно значущої імуногенності – препарат характеризується відсутністю утворення нейтралізувальних антитіл (Vincent et al., 2013; Jani et al., 2015).

6. Гнучкий вибір терапевтичних схем, короткий період напіввиведення (~3 дні), широкий вибір індивідуальних варіантів дозування та введення.

Підготувала Олександра Демецька
Стаття опублікована у Медичній газеті "Здоров'я України", лютий 2021 р.