Skip directly to content

Відкрите дослідження безпеки застосування таліглюцерази альфа в пацієнтів із хворобою Гоше, які потребують ферментної замісної терапії

У багатоцентровому відкритому дослідженні з розширеним доступом вивчали безпеку рекомбінантної таліглюцерази альфа, що експресується рослинними клітинами, для ферментної замісної терапії (ФЗТ) дорослих із хворобою Гоше (ХГ) 1 типу, які раніше застосовували іміглюцеразу. Пацієнти отримували таліглюцеразу альфа кожні 2 тиж протягом 9 міс у дозі, еквівалентній попередній дозі іміглюцерази (частина A), яку надалі було продовжено до 33 міс (частина B).
Ключові слова:
ферментна замісна терапія, хвороба Гоше, таліглюцераза альфа, тромбоцитопенія.
Причиною розвитку ХГ – лізосомної хвороби накопичення (lysosomal storage disease; LSD) є рецесивні мутації в гені, що кодує β-глюкоцереброзидазу (GСase) – фермент, що розщеплює глюкоцереброзид [1]. Недостатня активність GСase призводить до накопичення глюкоцереброзиду в лізосомах, що, своєю чергою, призводить до пошкодження органів і тканин, зокрема селезінки, печінки, кісток, кісткового мозку, і негативно впливає на рівні гемоглобіну і тромбоцитів [2]. Із 3 типів ХГ найпоширенішою є ненейропатична форма (1 тип) [2, 3].
Доступні на сьогодні методи лікування дорослих із ХГ 1 типу охоплюють ФЗТ рекомбінантною GСase і субстрат-редукційну терапію (СРТ) інгібіторами глюкозил церамідсинтази (GCS) [4, 5]. Рекомбінантні форми GСase: іміглюцераза, вела глюцераза альфа і таліглюцераза альфа –  схвалені для ФЗТ в багатьох країнах світу для лікування ХГ 1 типу як у дітей, так і в дорослих [6].
ФЗТ є стандартом лікування ХГ 1 типу [4]. Одним із таких препаратів ФЗТ є таліглюцераза альфа –  перший рекомбінантний терапевтичний білок на основі рослинних клітин, який у 2012 р. було схвалено FDA для використання у людини. Діюча речовина виробляється за допомогою системи експресії ProCellEx, що використовує рослинні клітини моркви для виготовлення ферментів для замісної терапії за технологією рекомбінантної ДНК. Процес відбувається в одноразових біореакторах, що не містять тваринних компонентів [7, 8]. Початкове схвалення застосування таліглюцерази альфа у дорослих було засноване на результатах фази ІІІ дослідження, проведеного в групі пацієнтів із ХГ 1 типу (PB-06-001), які раніше не отримували лікування [9]. Безпеку й ефективність препарату оцінювали в численних клінічних випробуваннях, у тому числі з вивчення фармакокінетики [10], дослідженнях фази I [11], і 7 клінічних досліджень фази ІІІ, проведених за участю дорослих [9, 12-15] і дітей [15-17], які або не отримували лікування [9, 12, 13, 16, 17], або раніше приймали іміглюцеразу [14, 15, 17]. 


У дорослих, які не отримували лікування, застосування таліглюцерази альфа сприяло зменшенню об’ємів селезінки й печінки, а також поліпшенню гематологічних параметрів і біомаркерів через 9 міс (PB-06-001) [9]. Ці результати зберігалися до 5 років терапії (РВ-06-007) [13]. Так само поліпшення спостерігали і в педіатричних пацієнтів, які раніше не отримували лікування, через 12 міс (PB-06-005) [16], результати зберігалися до 3 років терапії таліглюцеразою альфа (PB-06-006) [17]. У дорослих і дітей, які перейшли з іміглюцерази на таліглюцеразу альфа, об’єми селезінки й печінки, а також гематологічні параметри і біо маркери залишалися стабільними до 3 років лікування (РВ-06-003 [14] і РВ-06-006 [17] відповідно).


Таліглюцеразу альфа схвалено в багатьох країнах для застосування в дорослих і дітей із ХГ 1 типу (табл. 1.). У 2009 році, до затвердження таліглюцерази альфа і вела глюцерази альфа, унаслідок вірусної контамінації біореактора на основному виробничому підприємстві виробництво іміглюцерази було тимчасово припинено, що спричинило її дефіцит в усьому світі [18]. У відповідь на нестачу іміглюцерази FDA зажадало, щоб Protalix Biotherapeutics і Shire ініціювали застосування протоколів із лікування із застосуванням їхніх препаратів у хворих, завдяки чому багато пацієнтів змогли продовжити ФЗТ таліглюцеразою альфа або велаглюцеразою альфа через розширений доступ [18]. У статті наведено підсумки отриманих клінічних даних багатоцентрового дослідження з розширеним доступом щодо таліглюцерази альфа (PB-06-004), розпочатого у відповідь на запит FDA, метою якого була оцінка безпеки застосування таліглюцерази альфа в пацієнтів із ХГ I типу, що залишилися без ФЗТ через дефіцит іміглюцерази.

Матеріали і методи

Дизайн дослідження. PB-06-004 (NCT00962260) фаза ІІІ багатоцентрового дослідження з розширеним доступом, яке проводилось у 18 дослідницьких центрах США та Ізраїлю. Основна мета дослідження –  оцінка безпеки препарату.
Під час дослідження в рамках рутинного лабораторного обстеження визначали концентрацію гемоглобіну і кількість тромбоцитів. Ці показники були доступними для оцінки.
Тривалість дослідження становила приблизно 33 міс і складалася з двох частин: частина A тривала 9 міс і полягала в застосування таліглюцерази альфа; у частині B, яка тривала 24 міс, пацієнти за бажанням отримували препарат упродовж ще 24 міс або до того моменту, коли він став комерційно доступним. 
Пацієнти, які відповідали критеріям відбору, отримували внутрішньовенні інфузії таліглюцерази альфа 1 раз на 2 тиж в дозі, аналогічній дозі іміглюцерази, яку вони застососували раніше. При порівнянні клінічних результатів у пацієнтів, які раніше отримували іміглюцеразу, як контроль використовували дані попереднього клінічного анамнезу і лабораторних показників.
Пацієнти. Пацієнти, які відповідали критеріям відбору: чоловіки і жінки віком від 18 років із діагнозом ХГ 1 типу, які раніше отримували іміглюцеразу. Згодом, згідно з поправкою до протоколу, на участь у дослідженні отримали право також і пацієнти, які раніше не отримували лікування. Усі учасники надавали інформованої згоди на участь у дослідженні.
Призначення лікування. Спочатку інфузійну терапію проводили в обраному медичному центрі; через 3 міс пацієнтам було дозволено отримувати ін’єкції в медичному центрі або вдома. Таліглюцеразу альфа вводили зі швидкістю ~1,3 мл/хв в дозі 135 мл + 20 мл фізіологічного розчину (для промивання системи) протягом 2 годин. Швидкість інфузії регулювали індивідуально залежно від симптоматики і реакцій. Припинення прийому таліглюцерази альфа було можливе з таких причин:
     •   ≥2 епізоди токсичної реакції 3 ступеня або ≥1 епізод токсичної реакції 4 ступеня, які вважали асоційованими з лікуванням;
     •   на прохання пацієнта про припинення лікування;
     •   за відсутності, на думку дослідників, користі для пацієнта від продовження терапії; 
     •   за неможливості дотримання пацієнтом прихильності до призначеного лікування; 
     •   у разі отримання дозволу на продаж.
Аналіз безпеки. Безпеку оцінювали за наявністю небажаних явищ (НЯ), антитіл (Ат) до талі глюцерази альфа, а також за результатами  клініко-лабораторних даних (гематологічних, біохіміч-них і урологічних). Лабораторні дані підсумовали під час кожного відвідування пацієнтом і порівнювали з вихідними показниками. Усі реакції, що мали місце під час інфузії або протягом 2 год після її завершення, були класифіковані згідно з MedDRA.
Аналізи Ат до таліглюцерази альфа. Альфа-специфічні Ат IgG до таліглюцерази альфа визначали під час першого і всіх наступних візитів. Статус щодо Ат проти таліглюцерази альфа, індукованих лікуванням, вважали позитивним при виявленні в пацієнтів із негативним вихідним статусом і одного або декількох позитивних зразків у будь-який момент після першої інфузії або в разі підвищення титру Ат в одному або декількох зразках після першої інфузії в пацієнтів із позитивним вихідним статусом. 
Аналіз ефективності. Концентрацію гемоглобіну і кількість тромбоцитів визначали на 4-му і 8-му тиж, 3-му міс, 18-му тиж, 6-му міс, 32-му тиж і 9-му міс, потім кожні 3 місяці. Динаміку змін як щодо концентрації гемоглобіну, так і кількості тромбоцитів розраховували  протягом дослідження - від вихідного рівня до візиту в 9 міс, а також після останнього контрольного спостереження. Вивчення безпеки препарату було головною метою дослідження на відміну від ефективності, яка всебічно вивчалася в інших проспективних дослідженнях. Однак у місцевих клінічних центрах був проведений моніторинг змін об’ємів селезінки й печінки за допомогою МРТ, КТ або УЗД, незважаючи на те що ці зміни формально не аналізували через відсутність критеріїв стандартизації.  Також у зразках крові визначали біо маркери ХГ: хітотріозидазу і  хемокінового (мотив C-C) ліганда 18, але ці показники також не проаналізували як частину дослідження.

Результати

Пацієнти. У дослідження було включено 59 пацієнтів із 61, які пройшли скринінг (2 пацієнтів виключили через виявлення антиглюцеразних Ат відповідно до вихідного протоколу;  пізніше, після модифікації, протокол дозволяв включити таких пацієнтів); 58 отримали лікування (1 пацієнт не був включений з адміністративних причин). Із 58 пацієнтів, які отримували таліглюцеразу альфа, 51 раніше отримував ФЗТ, 7 –  не отримували лікування. 
Лікування. Із 51 пацієнта, які раніше отримували ФЗТ, 49 отри-мували іміглюцеразу, 1 – таліглюцеразу альфа і 1 – велаглюцеразу альфа. Із 51 пацієнта в 32 початкова доза не змінилася (початкова доза таліглюцерази альфа була аналогічна останній дозі ФЗТ), у 13 – початкову дозу було знижено, у 3 – збільшено. У 3 пацієнтів дані або відсутні, або їх недостатньо, аби судити про те, чи була початкова доза таліглюцерази альфа в цьому дослідженні аналогічною їх останній відомій дозі ФЗТ.
Безпека. Найпоширеніші НЯ, пов’язані з лікуванням, наведені в таблиці 2.
Під час дослідження летальних випадків не було. Щодо реакцій, пов’язаних з інфузією, у 18 пацієнтів було зареєстровано 146 випадків НЯ під час інфузії або протягом 2 год після її завершення; усі вважалися легкими або середньої тяжкості, жодне не виявилося серйозним, 137 (93,8%) були визнані точно, імовірно або можливо пов’язаними із застосуванням досліджуваного препарату. Кризів із боку кісткової системи зазначено не було. 
Ефективність. Серед пацієнтів, що раніше застосовували іміглюцеразу, найбільша ефективність спостерігалася в популяції осіб (n=34), які отримали не менше однієї повної дози досліджуваного препарату, здійснили візит на 9-й міс та в яких був проведений аналіз показників на 9-й міс та під час останнього візиту. У згаданій популяції медіана (діапазон) останнього відвідування випала на 21-й (9-30) місяць (рис. 1). Концентрація гемоглобіну і кількість тромбоцитів у раніше лікованих пацієнтів після лікування таліглюцеразою альфа загалом залишалися стабільними. В 1 пацієнта була запідозрена помилка у вихідному визначенні вмісту тромбоцитів (456 000/мм3), оскільки значення цього показника під час скринінгу, 3-го відвідування і на момент закінчення дослідження становили 256 000/мм3, 271 000/мм3 і 267 000/мм3 відповідно. Дані цього пацієнта не були залучені до аналізу змін кількості тромбоцитів.
Рис. 1. Вплив таліглюцерази альфа на пацієнтів, які раніше отримували іміглюцеразу. 
(A) Середня концентрація гемоглобіну (n = 34) і (B) середня кількість тромбоцитів (n = 33) на початку дослідження,  через 9 міс і під час останнього візиту в пацієнтів, які раніше отримували іміглюцеразу
У 7 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, після повного курсу лікування таліглюцеразою альфа спостерігали підвищення концентрації гемоглобіну і кількості тромбоцитів (рис. 2). В 1 пацієнта кількість тромбоцитів збільшилася з вихідного рівня 78 000/мм3 до 752 000/мм3 у кінці дослідження і було зареєстроване НЯ, пов’язане з підвищенням рівня тромбоцитів; дослідники дійшли висновку, що це НЯ, імовірно, не було пов’язане з лікуванням.
Рис. 2. Вплив таліглюцерази альфа на пацієнтів, які раніше не отримували лікування. 
(A) Концентрація гемоглобіну і (B) кількість тромбоцитів на початку дослідження, через 9 міс і під час останнього візиту в пацієнтів, які раніше не отримували лікування
Вищевказані дані пацієнтів, які раніше отримували іміглюцеразу, відповідали результатам об’єднаного дослідження обох груп пацієнтів: які не отримували лікування (n=34), і осіб, які раніше отримували іміглюцеразу (n=7).
У жодного з пацієнтів із нормальними об’ємами селезінки (n=41) і печінки (n=33) на момент скринінгу в кінці дослідження не було зазначено їх збільшення.
Ат проти таліглюцерази альфа. У рамках початкового протоколу дослідження 2 пацієнти з наявністю IgG-Ат до таліглюцерази були виключені з дослідження. Після перегляду протоколу таким пацієнтам було дозволено брати участь у дослідженні. 6 із 58 пацієнтів, включені в дослідження з поправкою, на початку дослідження мали Ат проти таліглюцерази альфа. В 1 з цих 6 пацієнтів титр Ат підвищився, що було розцінено як індукування лікуванням підвищення титру альфа-специфічних IgG-Ат до таліглюцерази. У 12 з 52 пацієнтів із вихідним негативним рівнем IgG-Ат проти таліглюцерази альфа (10 пацієнтів раніше приймали ФЗТ [іміглюцеразу] і 2 раніше не отримували лікування). Усього 45 (77,6%) пацієнтів мали негативний результат на індуковані лікуванням IgG-Ат проти таліглюцерази альфа і 13 (22,4%) – позитивний результат (11 із них раніше отримували ФЗТ, 2 – ні). Із 2 пацієнтів, які припинили лікування через пов’язані з інфузією НЯ, в 1 були виявлені Ат до таліглюце-рази альфа, у другого – результат виявився негативним. Пацієнт, в якого спостерігали легкі реакції гіперчутливості, раніше не отримував терапію, а також на початку дослідження мав Ат до таліглю-церази альфа. Ці дані не корелювали зі змінами рівнів гемоглобіну або тромбоцитів у пацієнтів із наявністю або відсутністю Ат до ліків (anti-drug antibody; ADA). Також не було виявлено жодного зв’язку між наявністю ADA і НЯ, у тому числі реакціями гіперчутливості.

Висновки

Основною метою дослідження було вивчення безпеки. Під час лікування таліглюцеразою альфа серйозних проблем із безпекою препарату виявлено не було. Загальний профіль безпеки таліглюцерази альфа відповідав попереднім даним про безпеку препарату, які були отримані в ході 4 клінічних досліджень за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували ФЗТ або лікувалися іміглю-церазою [9, 12-15]. Більшість НЯ були легкими або середнього ступеня тяжкості і не вважалися пов’язаними із застосуванням досліджуваного препарату. Таліглюцераза альфа добре переносилася впродовж спостереження до 33 міс, і пов’язані з лікуванням НЯ були легкими і минущими. 
Хоча індуковане лікуванням вироблення Ат проти талі глюцерази альфа було виявлено у 22,4% пацієнтів, клінічне значення цих даних є сумнівним. Варто зазначити, що порівняння частоти визначення Ат до таліглюцерази альфа між дослідженнями або зустрічальністю при лікуванні іншими препаратами ФЗТ може вводити в оману, оскільки результати аналізів значуще залежать від їх чутливості і специфічності, методології, часу збору і способів обробки зразків, одночасного прийому інших лікарських препаратів, попереднього впливу іншої ФЗТ і основного захворювання / популяції пацієнтів.
Лікування таліглюцеразою альфа дало можливість підтримувати попередній терапевтичний ефект ФЗТ щодо концентрації гемоглобіну і кількості тромбоцитів у пацієнтів, які раніше отримували ФЗТ, що збігається з даними про ефективність таліглюцерази альфа в пацієнтів, які раніше застосовували іміглюцеразу. Зокрема, у 9-місячному багатоцентровому відкритому дослідженні (фаза ІІІ) за участю дорослих і дітей із ХГ, які раніше приймали іміглюцеразу, застосування таліглюцерази альфа забезпечувало підтримання стабільної концентрації гемоглобіну і кількості тромбоцитів [15]. Така стабільність простежувалась і впродовж 36 міс лікування таліглюцеразою альфа протягом дослідження [14]. У 7 пацієнтів, які раніше не отримували ФЗТ, загалом спостерігали поліпшення концентрації гемоглобіну і кількості тромбоцитів, зіставне з даними попередніх досліджень [9, 12, 13]. Додаткова інформація про короткостроковий і довгостроковий вплив таліглюцерази альфа на показники ефективності (рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів, об’єм печінки і селезінки), а також уміст біомаркерів хітотріозидази і хемокінового (мотив C-C) ліганда 18 у дорослих із ХГ доступна в опублікованих результатах клінічних випробувань таліглюцерази альфа, спеціально розроблених для оцінки зазначених параметрів [9, 12, 15].
Таким чином, таліглюцераза альфа добре переносилася протягом 33 міс у ході відкритого дослідження з розширеним доступом за участю дорослих пацієнтів, які не отримували лікування або раніше отримували ФЗТ. Таліглюцераза альфа продемонструвала стійкий терапевтичний ефект у пацієнтів із ХГ, про що свідчить підтримання або поліпшення концентрації гемоглобіну і кількості тромбоцитів. Отримані дані безпеки й ефективності аналогічні раніше опублікованим результатам клінічних випробувань таліглюцерази альфа.
Список літератури –  у редакції.
За матеріалами Kuter D.J. et al. Open-label, expanded access study of taliglucerase alfa in patients with Gaucher disease requiring enzyme replacement therapy. Blood Cells, Molecules and Diseases 82 (2020).  https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2020.102418.
Підготувала Ірина Чумак
За підтримки представництва компанії «Пфайзер Експорт Бі. Ві.» в Україні.
PP-ELE-UKR-0036