За матеріалами XVI Національного конгресу кардіологів України (23–25 вересня 2015 р. Київ)

Кількість генеричних препаратів на світовому та українському ринках збільшується з кожним роком, і це закономірний процес, характерний навіть для найбільш розвинутих і економічно стабільних держав. Наявність генеричних препаратів — це шанс для пацієнтів з обмеженими фінансовими можливостями одержувати відповідне лікування. Але чи завжди це гарантує досягнення очікуваного результату? Чи всі генеричні препарати взаємозамінні з оригінальними і в яких випадках варто віддавати перевагу оригінальним лікарським засобам (ЛЗ)? Ці запитання було поставлено під час наукової секції, присвяченій застосуванню оригінальних і генеричних препаратів у кардіологічних пацієнтів.

Докторка медичних наук, професорка кафедри фармакоекономіки Національного фармацевтичного університету МОЗ України Наталія Володимирівна Бездітко дала визначення оригінальним і генеричним ЛЗ, зазначивши, що оригінальний (інноваційний) препарат реєструється на основі повної документації щодо його якості, безпеки та ефективності (повного реєстраційного досьє). Оригінальні, тобто вперше синтезовані ЛЗ, проходять повний цикл доклінічних та клінічних досліджень, і період, що передує їх реєстрації, може бути досить тривалим — до 15 років.

У процесі доклінічних досліджень на тваринах вивчають фармакодинаміку й фармакокінетику препарату, хронічну і специфічну токсичність. За умови успішного проходження цього етапу безпеку препарату вивчають у клінічних дослідженнях І фази із застосуванням у здорових добровольців. У дослідженнях II фази вперше вивчають ефективність і безпеку ЛЗ у пацієнтів, і ІІІ фаза досліджень передбачає вивчення ефектів ЛЗ у різних категорій хворих. Тільки після проходження цих етапів препарат може бути зареєстрований для застосування за певних показів, і в подальшому (ІV фаза) здійснюють моніторинг його ефективності й безпеки.

Фактично дослідження оригінального препарату ніколи не припиняють, і дані, які озвучують дослідники на міжнародних конгресах і які впливають на рекомендації та клінічну практику, стосуються саме оригінальних засобів.

Як приклад можна навести оригінальний аторвастатин (Ліпримар), що має велику доказову базу щодо впливу на серцево-судинний ризик та смертність і налічує у своєму арсеналі 6 клінічних досліджень, які вплинули на міжнародні рекомендації з ведення різних категорій кардіологічних пацієнтів. Попри це, на період 2014–2016 рр. для оригінального аторвастатину заплановано проведення 695 досліджень, у яких вивчатимуть його ефекти в різних категорій пацієнтів (із цукровим діабетом, нестабільною стенокардією і гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST, у жінок з високим ризиком розвитку раку грудної залози та інших хворих), застосовуючи як у монотерапії, так і в комбінаціях з іншими засобами.

Генеричні препарати — копії оригінальних — мають такий самий якісний і кількісний склад діючих речовин і лікарську форму, як і референтні препарати, а менша вартість їх зумовлена тим, що вони не проходять тих багатоетапних доклінічних і клінічних досліджень, витрати на які, власне, й визначають високу вартість оригінальних ЛЗ. Однак допускають, що вміст діючої речовини в генеричному і референтному препаратах може різнитися в межах ±7,5 %. Крім того, генерики можуть містити різні солі, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини, які можуть змінювати його властивості і впливати на ефективність. Нарешті, допускають, що генеричний препарат може містити інші допоміжні компоненти і бути виготовлений за допомогою інших технологій. Наприклад, кількість домішок в аморфному генеричному аторвастатині під час його розпаду в 9 разів перевищує таку в кристалічному оригінальному препараті (T. Harley and C. Colson, FDA).

Проте не можна недооцінювати впливу допоміжних речовин на властивості препаратів. Допоміжні речовини — не індиферентні наповнювачі, вони здатні вступати у складні взаємодії з діючою речовиною, змінюючи її властивості, а також із навколишнім середовищем ЛЗ (міжтканинною рідиною, вмістом шлунково-кишкового тракту тощо). Отже, вони мають вплив на фізико-хімічні властивості ЛЗ і, як наслідок, на фармакокінетику й терапевтичну ефективність препарату.

Показано, наприклад, що допоміжні речовини можуть впливати на розчинність і час вивільнення діючої речовини (І. Є. Смєхова, 2009), що є значущим моментом, оскільки швидкість настання ефекту препарату має бути передбачуваною. Ймовірно, відмінності у складі й кількості допоміжних речовин не можуть не впливати і на строк зберігання препаратів. Наприклад, для оригінального аторвастатину він становить 3 роки, для генеричних — тільки 2.

Варто також зазначити, що дотепер деякі вітчизняні фармацевтичні підприємства не змогли забезпечити повну відповідність виробництва препаратів вимогам GMP, які передбачають цілісний підхід до дотримання умов якісних і безпечних технологій, оцінювання безпосередніх параметрів виробництва і лабораторну перевірку готової продукції. Під час інспектування підприємств нерідко виявляють критичні невідповідності вимогам, передбаченим Ліцензійними умовами.

Важливим моментом є підтвердження біоеквівалентності генеричного й оригінального препаратів.

Біоеквівалентність передбачає, що фармацевтичні еквівалентні препарати мають порівнянну біодоступність — швидкість і ступінь усмоктування в системний кровотік. Однак далеко не для всіх генериків, наявних на українському ринку, доведено біоеквівалентність референтним препаратам. І, крім того, біоеквівалентність не гарантує терапевтичної еквівалентності, тобто рівної клінічної ефективності й безпеки оригінального і генеричного препаратів.

Особливість досліджень на біоеквівалентність генериків полягає в тому, що їх проводять на невеликій кількості здорових добровольців, одноразово вводячи максимальну дозу. А в реальній практиці препарат призначають пацієнтам, які мають не тільки безпосередні покази для його застосування, а й супутні хвороби, що можуть впливати на терапевтичну ефективність. Тому в ідеалі генеричний препарат має пройти дослідження на терапевтичну еквівалентність. Відповідно до вимог FDA, якщо генерик не має підтвердженої терапевтичної еквівалентності, це означає, що його не можна автоматично використовувати для заміни оригінального препарату. Відомості про генеричні препарати, яким надано дозвіл на маркетинг з оцінками терапевтичної еквівалентності, містяться у виданні «Помаранчева книга» (www.fda.gov/cder/ob). До цього видання, наприклад, входять тільки 4 генеричні аторвастатини з підтвердженою терапевтичною еквівалентністю оригінальному препарату, тоді як на українському ринку сьогодні зареєстровано 58 генериків аторвастатину.

Чи може лікар бути впевненим у тому, що призначення генеричного аторвастатину з непідтвердженою терапевтичною еквівалентністю пацієнтові високого серцево-судинного ризику забезпечить ті результати, яких було досягнуто у клінічних рандомізованих дослідженнях із використанням оригінального препарату? Чи варто ризикувати, коли йдеться про порятунок життя пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким рекомендовано раннє застосування статинів? Чи можна сподіватися на досягнення цільових рівнів ліпідів і сповільнення прогресування атеросклеротичного процесу в пацієнтів, що приймають генерик замість оригінального аторвастатину? Відповідь на ці запитання не зможе дати жоден фахівець, а плата за бажання заощадити на якісних життєрятівних препаратах може виявитися надто високою.

«У яких ситуаціях застосуванню оригінального препарату потрібно віддавати перевагу?» — це питання розглядали під час доповіді керівника відділу серцевої недостатності ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України, доктора медичних наук, професора Леоніда Георгійовича Воронкова.

Професор Л. Г. Воронков привернув увагу слухачів до того, що рішення про вибір на користь оригінального препарату або генерика багато в чому залежить від цілей терапії й від того, наскільки лікар може оцінити ефективність генеричного препарату хоча б за допомогою сурогатних маркерів. Наприклад, ефективність генеричного антигіпертензивного засобу можна оцінювати за результатами зниження артеріального тиску (АТ), а ефективність бета-адреноблокатора — за зменшенням частоти серцевих скорочень (ЧСС), хоча навіть це не є гарантією того, що їх застосування забезпечить такі ж показники в поліпшенні результатів у пацієнтів, які спостерігали в дослідженнях з оригінальним препаратом. Проте обмежені фінансові можливості пацієнтів — це наші сьогоднішні реалії, які ми не можемо ігнорувати.

Інше питання полягає в тому, що є низка ситуацій, коли ми не маємо права віддати перевагу генеричним препаратам, що може бути зумовлено, по-перше, браком сурогатних маркерів для оцінювання його ефективності й, по-друге, тяжкістю стану пацієнта та потребою знизити серйозні ризики (життєзагрозливих ускладнень, госпіталізації, смерті).

Як приклад можна навести антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), які рекомендовані для лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) для зниження ризику госпіталізацій і серцево-судинної смерті, зокрема в ранньому постінфарктному періоді. У міжнародних рекомендаціях ця група препаратів представлена спіронолактоном і еплереноном. Водночас важливо зазначити, що ефекти спіронолактону і його вплив на кінцеві точки вивчали в попередніх дослідженнях, у яких тактика лікування ХСН значно відрізнялася від сучасної. Еплеренон, навпаки, застосовували в дослідженнях, що проводили відповідно до сучасних стандартів ведення пацієнтів із ХСН, які обов'язково приймали інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і бета-блокатори. Навіть більше, ефекти еплеренону вивчали в пацієнтів після інфаркту міокарда із систолічною дисфункцією лівого шлуночка серця в дослідженні EPНESUS, у якому він продемонстрував потужний вплив на прогноз таких хворих. Ризик раптової серцевої смерті на тлі застосування еплеренону в цьому дослідженні був загалом знижений на 21 %, а протягом найнебезпечнішого періоду — в перші 30 днів від розвитку події — на 37 %. Крім того, в перші 30 днів від рандомізації спостерігали зниження загальної смертності на 31 % і серцево-судинної — на 32 %.

У дослідженні EMPHASIS-HF за участю пацієнтів із систолічною ХСН застосування еплеренону сприяло достовірному зниженню смертності на 24 % і частоти госпіталізацій на 42 %.

Еплеренон — препарат, ефективність якого ми не можемо оцінити за допомогою жодних сурогатних маркерів: ЧСС, рівня АТ, болю за грудиною тощо. Водночас ідеться про лікування важких пацієнтів — із ХСН, інфарктом міокарда. У таких хворих вирішувати питання про заміну препарату варто тільки з погляду терапевтичної еквівалентності. Єдиним критерієм терапевтичної еквівалентності еплеренону може слугувати його вплив на середньо- й довгостроковий прогноз пацієнтів з інфарктом міокарда і довгостроковий — хворих із ХСН. Нині на фармацевтичному ринку представлено генерики еплеренону, однак досліджень з оцінювання їх впливу на довгостроковий прогноз пацієнтів із ХСН або після інфаркту міокарда не проводили.

Відповідь очевидна — з метою поліпшення прогнозу пацієнтів із ХСН та інфарктом міокарда вкрай бажано призначати оригінальний еплеренон, оскільки саме за його використання в рандомізованих клінічних дослідженнях було досягнуто результатів, що стали підставою ввести АМР до сучасних рекомендацій з лікування ХСН.

Отже, з одного боку, сьогодні практичні лікарі стикаються з потребою призначати генерики для забезпечення міжнародних стандартів лікування кардіологічних пацієнтів. З другого — треба ретельно оцінювати генеричний препарат з погляду наявності бази, яка доводить його терапевтичну еквівалентність референтному препарату. Крім того, є категорії хворих (з гострими станами, високим ризиком смерті), щодо яких ми не маємо права ризикувати, і єдине правильне рішення — призначення оригінального препарату, що довів свою ефективність у зниженні ризику смерті й поліпшенні прогнозу в спеціально спланованих РКВ.

Стаття опублікована в журналі "Здоров'я України" №5 2015 та опублікована на порталі з дозволу редакції.