Nicolas Girerd, Tim Collier, Stuart Pocock et al. Clinical benefits of eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms when initiated shortly after hospital discharge: analysis from the EMPHASIS-HF trial. European Heart Journal (2015) 36, 2310-2317

Вступ

Для пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) характерна висока частота госпіталізацій. Крім того, на госпіталізації з кардіоваскулярних причин припадає понад 80 % загальної кількості витрат на лікування цієї групи хворих [1, 2]. Після виписки пацієнта зі стаціонару,  де він був госпіталізований з кардіоваскулярних причин, частота госпіталізацій і рівень смертності значно підвищені. Висока частота кардіоваскулярних подій після госпіталізації зумовлена не тільки підвищенням тяжкості СН, а й іншими причинами. Щоб охарактеризувати це явище, була детальніше сформульована концепція «госпіталізованої СН» [3, 4].

Тепер є достовірні дані на користь ефективності застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА), бета-блокаторів (ББ) і антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) у пацієнтів з ХСН [5]. Додавання АМР до стандартної терапії знижує смертність і частоту госпіталізацій із приводу ХСН у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), незалежно від тяжкості симптомів [6, 7]. На жаль, виписуючи пацієнтів, АМР призначають тільки 1/3 тих із них, що потребують цих препаратів. Отже, рівень недостатнього призначення АМР навіть вищий за такий ІАПФ, БРА і ББ [8], що може бути зумовлено невеликою кількістю досліджень, присвячених ефективності цих препаратів залежно від часу їх призначення, як протягом періоду госпіталізації, так і після виписки [9, 10].

Метою цього аналізу було вивчити ефекти еплеренону залежно від часу його призначення після виписки пацієнта в дослідженні EMPHASIS-HF, у процесі якого ефективність додавання еплеренону до стандартної терапії порівнювали з плацебо в пацієнтів із СН II функціонального класу (ФК) за NYHA і ФВ ЛШ <35 %.

Методи

Добір пацієнтів. У дослідженні EMPHASIS-HF взяли участь пацієнти із СН II ФК за NYHA і ФВ ЛШ <30 %. Мінімальний вік учасників — 55 років. Пацієнти приймали рекомендовану або максимально стерпну дозу ІАПФ/БРА і ББ (якщо не мали протипоказів). Критеріями залучення були перенесена госпіталізація з кардіоваскулярних причин протягом останніх 6 міс. або рівні мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) >250 пг/мл, а NT- термінального попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) — >500 пг/мл і >750 пг/мл для чоловіків і жінок відповідно. Пацієнтів з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2, які потребували призначення калійзберігального діуретика, а також хворих з іншою важкою коморбідністю виключали з дослідження.

До цього ретроспективного аналізу ввели дані 2338 пацієнтів, госпіталізованих з кардіоваскулярних причин протягом 6 міс. від моменту рандомізації. 399 хворих, залучених до дослідження EMPHASIS-HF радше на підставі підвищених рівнів BNP, ніж попередніх госпіталізацій, було виключено з аналізу.

Час початку терапії еплереноном. Оскільки в реєстраційній картці пацієнтів фіксували лише дату госпіталізації з кардіоваскулярних причин, а дати виписки не фіксували, першу використовували як точку відліку строків початку терапії. Учасників розділили на дві групи щодо медіани часу початку терапії від моменту госпіталізації з кардіоваскулярних причин (42 дні).

Кінцеві точки. Первинна кінцева точка ефективності в дослідженні EMPHASIS-HF була комбінованою і включала кардіоваскулярну смерть та госпіталізацію з приводу СН. Як вторинні кінцеві точки розглядали загальну смертність і госпіталізації з приводу СН.

Статистичний аналіз. Під час дослідження порівнювали частоту госпіталізацій із приводу СН у пацієнтів, яким призначали еплеренон або плацебо протягом 42 днів або за 42 і більше днів після госпіталізації, спричиненої кардіоваскулярною подією.

Результати

Порівняння первинних характеристик пацієнтів у групах <42 і 42+ днів

Половині пацієнтів із групи <42 днів еплеренон призначили менш ніж за 12 днів після госпіталізації. Причиною більшості госпіталізацій була СН (71,9 % у групі <42 днів і 56,1 % у групі 42+ днів). Частим явищем були попередній гострий інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія (10,9 % у групі <42 днів і 22,5 % у групі 42+ днів), а також попередня госпіталізація з кардіоваскулярних причин, зумовлена аритміями (7,9 % в групі <42 днів і 9,0 % у групі 42+ днів).

Первинні характеристики пацієнтів у групі <42 днів були порівнянні з такими у хворих у групі 42+ днів, включно з такими показниками, як вік (68,5 vs 68,8 року) і ФВ ЛШ (26,4 vs 26,1 %). У пацієнтів групи <42 днів спостерігали помірно підвищену ймовірність рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 (34,6 vs 30,6 %) або попередньої госпіталізації з приводу СН (56,3 vs 50,8 %).

Порівняння частоти подій у групах <42 і 42+ днів

Протягом періоду спостереження загалом у 354 (15,1 %) пацієнтів настала кардіоваскулярна смерть, у 56 (2,4 %) — некардіоваскулярна смерть, а у 415 (17,6 %) сталася перша госпіталізація з приводу СН. Загальна кількість госпіталізацій із приводу СН (з урахуванням повторних госпіталізацій) становила 722 випадки.

Частота подій була нижчою в групі 42+ днів, незалежно від події, яку розглядали. Досягнення первинної кінцевої точки (кардіоваскулярна смерть або госпіталізація з приводу СН) спостерігали у 277 пацієнтів (23,6 %) у групі 42+ днів і у 332 пацієнтів (28,6 %) у групі >42 днів, що становило 14,1 і 11,8 події на 100 пацієнтів-років спостереження (відносний ризик 0,82; 95 % довірчий інтервал 0,70–0,97). У групі 42+ днів також відзначали нижчий ризик першої (ВР 0,82; 95 % ДІ 0,68–1,00), повторної госпіталізації з приводу СН (ВР 0,74; 95 % ДІ 0,57–0,97) і загальної смертності (ВР 0,83; 95 % ДІ 0,68–1,00) в порівнянні з групою <42 днів.

Вплив еплеренону на результати в групах <42 і 42+ днів

Незалежно від події, яку розглядали, кумулятивна частота подій в обох групах у хворих, що приймали еплеренон, була нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо. У групі <42 днів первинної кінцевої точки досягли 139 (24,4 %) хворих, які приймали еплеренон, і 193 (32,5 %) пацієнти, які приймали плацебо, що становило 17,0 і 11,4 події на 100 пацієнто-років спостереження (ВР 0,68; 95 % ДІ 0,55–0,85). У групі 42+ днів первинної кінцевої точки досяг 121 (20,5 %) хворий, який приймав еплеренон, і 156 (26,6 %) пацієнтів, які приймали плацебо, що становило 13,6 і 10,0 події на 100 пацієнто-років (ВР 0,74; 95 % ДІ 0,58–0,94).

Відносний ефект еплеренону на такі результати, як госпіталізація з приводу СН (ВР 0,64 vs 0,68 у групах <42 і 42+ днів відповідно; p=0,44), повторна госпіталізація з приводу СН (ВР 0,63 vs 0,49 у групах <42 і 42+ днів відповідно; p=0,13) і загальна смертність (ВР 0,80 vs 0,85 у групах <42 і 42+ днів відповідно; p=0,40), в обох групах був порівнянним. Абсолютне зниження частоти досягнення первинної кінцевої точки з використанням еплеренону становило -5,61 (-8,67; -2,55) події на 100 пацієнто-років і -3,58 (-6,37; -0,79) події на 100 пацієнто-років у групах <42 і 42+ днів відповідно. Абсолютне зниження частоти госпіталізацій із приводу СН становило -4,43 (-6,96; -1,91) події на 100 пацієнто-років і -3,05 (-5,35; -0,74) події на 100 пацієнто-років у групах <42 і 42+ днів відповідно. Щодо загальної смертності, то зниження її абсолютного рівня становило -1,95 (-4,22; 0,32) події на 100 пацієнто-років і -1,17 (-3,25; 0,90) події на 100 пацієнто-років у групах <42 і 42+ днів відповідно.

Безпека еплеренону в групах <42 і 42+ днів

Частота несприятливих подій в обох групах була низькою. У групі еплеренону відзначали підвищену частоту розвитку гіперкаліємії. Однак зв'язку між частотою несприятливих подій і часом призначення еплеренону щодо госпіталізації не було виявлено.

Дискусія

Основні результати ретроспективного аналізу дослідження EMPHASIS-HF свідчать про те, що еплеренон підвищує виживаність і запобігає повторним госпіталізаціям у пацієнтів із систолічною СН та помірними симптомами, якщо його призначають невдовзі після госпіталізації з кардіоваскулярних причин. Величина ефекту еплеренону в групах <42 і 42+ днів була порівнянна.

Серед пацієнтів із СН були проведені клінічні дослідження, які підтверджують ефективність амбулаторного застосування ІАПФ, БРА, ББ і АМР. Результати цих досліджень підтримують ранній початок терапії СН. Так, призначення ББ пацієнтам, госпіталізованим із приводу гострої СН, до виписки або опісля асоціюється з нижчою смертністю і частотою повторних госпіталізацій [15]. Аналогічні результати свідчать про доцільність призначення ІАПФ пацієнтам, яких виписують після госпіталізації з приводу СН. Крім того, відповідно до рекомендації Європейського товариства кардіологів 2012 р., внутрішньолікарняний початок терапії СН більше не пов'язаний із проблемами безпеки, за винятком необхідності обережного призначення ББ [5]. У клінічній практиці також вдаються до підвищення дози ІАПФ/БРА і ББ протягом періоду госпіталізації з кардіоваскулярних причин або незабаром після виписки [17, 18]. Ця концепція стала також ключовим аспектом програми GWTG-HF (Get with the Guidelines-Heart Failure) Американської кардіологічної асоціації [20].

Проте методи лікування СН, які ґрунтуються на даних доказової медицини, застосовують несистематично, а дози препаратів не підвищують протягом періоду госпіталізації [21]. Пацієнтам, що були госпіталізовані через погіршення симптомів СН, коли їх виписують, часто призначають терапію, аналогічну використовуваній до госпіталізації [22, 23]. Недостатню інтенсивність лікування можна частково пояснити погіршенням функції нирок, зумовленим застосуванням високих доз петльових діуретиків та БРА. Ба більше, за тижні й навіть місяці після виписки пацієнтові з СН зазвичай не починають нової терапії й не підвищують дози вже призначених препаратів [24, 25].

Побоювання лікарів із приводу початку лікування АМР незабаром після виписки, ймовірно, навіть більші, ніж щодо ІАПФ/БРА і ББ, якщо судити за значно нижчою частотою призначень АМР [8, 21, 25-27]. Так, дані більшості досліджень свідчать, що АМР призначають тільки 1/3 відповідних пацієнтів [8, 21, 25, 27], тоді як частота призначень ІАПФ/БРА і ББ переважно перевищує 70 % [21, 25-27]. Зміна патернів призначення препаратів у клінічній практиці потребує часу. Результати дослідження EMPHASIS-HF опублікували в 2011 р., тобто значно пізніше, ніж результати досліджень, у фокусі уваги яких були ІАПФ, БРА і ББ. Проте, попри публікацію даних досліджень RALES за участю пацієнтів з важкою систолічною СН (1999) і EPHESUS (2003), до кінця 2000-х рр. зберігалася низька частота призначень АМР.

Одним з основних пояснень невідповідності між рекомендаціями і клінічною практикою є побоювання з приводу безпеки препарату й ризику розвитку гіперкаліємії. Так, після публікації результатів дослідження RALES спостерігали підвищення частоти госпіталізацій через гіперкаліємію [29]. Крім того, в дослідженнях АМР пацієнти з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії і/або зниження функції нирок найчастіше представлені в недостатній кількості [6, 7]. Однак результати недавно опублікованого субаналізу EMPHASIS-HF показали значну ефективність еплеренону, зокрема серед пацієнтів з помірною дисфункцією нирок у віці понад 75 років, які становили 25 % загальної кількості учасників [30]. Еплеренон також ефективний і безпечний за умови належного моніторингу в пацієнтів з ХСН, зниженою ФВ ЛШ та помірними симптомами. Крім того, результати цього аналізу свідчать про те, що частота несприятливих подій не залежала від часу призначення препарату. Так, ризик розвитку гіперкаліємії не різнився в обох групах.

Отже, цей аналіз підтверджує безпеку раннього призначення еплеренону в разі госпіталізації з кардіоваскулярних причин, а також демонструє ефективність еплеренону в пацієнтів з високим ризиком розвитку гіперкаліємії і/або зниження функції нирок [30]. Результати аналізу дають змогу рекомендувати призначення еплеренону пацієнтам, які відповідають популяції дослідження EMPHASIS-HF, незалежно від того, скільки часу минуло з моменту попередньої госпіталізації. Раннє призначення еплеренону може бути доцільним у зв'язку з потенційним зниженням частоти несприятливих подій протягом періоду після виписки пацієнта.

Клінічні перспективи

У пацієнтів із СН, госпіталізованих з кардіоваскулярних причин, спостерігають значне підвищення частоти несприятливих подій. Ефективність доступних сьогодні хворобо-модифікувальних препаратів, які застосовують у лікуванні СН, не вивчено в дослідженнях з належним дизайном протягом або після госпіталізації з приводу кардіоваскулярної події. Попри існування гіпотези, згідно з якою АМР є добрими кандидатами для лікування гострої СН [32, 33], ці препарати й далі призначають недостатньо часто у відповідній популяції пацієнтів, що може бути зумовлено побоюваннями щодо безпеки у хворих з високим ризиком розвитку гіперкаліємії і/або погіршення функції нирок. Результати цього аналізу підтверджують здатність еплеренону знижувати ризик кардіоваскулярних подій у період після виписки пацієнта. Продемонстровано також безпеку призначення еплеренону незабаром після виписки. Отже, результати аналізу свідчать про доцільність ширшого застосування еплеренону невдовзі після госпіталізації з приводу кардіоваскулярної події у пацієнтів із систолічною СН та помірною симптоматикою, якщо немає протипоказів і забезпечено належний моніторинг, аналогічний такому в дослідженні EMPHASIS-HF.

Висновки

Еплеренон є безпечним препаратом, який підвищує виживаність і запобігає повторним госпіталізаціям у пацієнтів із систолічною СН та помірними симптомами, якщо його призначають невдовзі після госпіталізації з кардіоваскулярних причин. Раннє призначення еплеренону після виписки в разі госпіталізації з кардіоваскулярних причин, включно з госпіталізацією з приводу СН, рекомендовано для пацієнтів, які відповідають критеріям залучення до дослідження EMPHASIS-HF.

Читати статтю російською мовою>>

ПОСИЛАННЯ:
Список літератури знаходиться в редакції. Скорочений переклад з англ. Ігоря Кравченко

Стаття надрукована в журналі "Серцева недостатність" (№1 квітень 2015) і розміщена на порталі за згодою редакції