© Всі права захищено. Представництво "Пфайзер Експорт. Бі. Ві. " в Україні (2018).
Виключно для фахівців охорони здоров'я України
Nicolas Girerd, Tim Collier, Stuart Pocock et al. Clinical benefits of eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms when initiated shortly after hospital discharge: analysis from the EMPHASIS-HF trial. European Heart Journal (2015) 36, 2310-2317
Вступ
Для пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) характерна висока частота госпіталізацій. Крім того, на госпіталізації з кардіоваскулярних причин припадає понад 80 % загальної кількості витрат на лікування цієї групи хворих [1, 2]. Після виписки пацієнта зі стаціонару, де він був госпіталізований з кардіоваскулярних причин, частота госпіталізацій і рівень смертності значно підвищені. Висока частота кардіоваскулярних подій після госпіталізації зумовлена не тільки підвищенням тяжкості СН, а й іншими причинами. Щоб охарактеризувати це явище, була детальніше сформульована концепція «госпіталізованої СН» [3, 4].
Тепер є достовірні дані на користь ефективності застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА), бета-блокаторів (ББ) і антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) у пацієнтів з ХСН [5]. Додавання АМР до стандартної терапії знижує смертність і частоту госпіталізацій із приводу ХСН у пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), незалежно від тяжкості симптомів [6, 7]. На жаль, виписуючи пацієнтів, АМР призначають тільки 1/3 тих із них, що потребують цих препаратів. Отже, рівень недостатнього призначення АМР навіть вищий за такий ІАПФ, БРА і ББ [8], що може бути зумовлено невеликою кількістю досліджень, присвячених ефективності цих препаратів залежно від часу їх призначення, як протягом періоду госпіталізації, так і після виписки [9, 10].
Метою цього аналізу було вивчити ефекти еплеренону залежно від часу його призначення після виписки пацієнта в дослідженні EMPHASIS-HF, у процесі якого ефективність додавання еплеренону до стандартної терапії порівнювали з плацебо в пацієнтів із СН II функціонального класу (ФК) за NYHA і ФВ ЛШ <35 %.
Методи
Добір пацієнтів. У дослідженні EMPHASIS-HF взяли участь пацієнти із СН II ФК за NYHA і ФВ ЛШ <30 %. Мінімальний вік учасників — 55 років. Пацієнти приймали рекомендовану або максимально стерпну дозу ІАПФ/БРА і ББ (якщо не мали протипоказів). Критеріями залучення були перенесена госпіталізація з кардіоваскулярних причин протягом останніх 6 міс. або рівні мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) >250 пг/мл, а NT- термінального попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) — >500 пг/мл і >750 пг/мл для чоловіків і жінок відповідно. Пацієнтів з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2, які потребували призначення калійзберігального діуретика, а також хворих з іншою важкою коморбідністю виключали з дослідження.
До цього ретроспективного аналізу ввели дані 2338 пацієнтів, госпіталізованих з кардіоваскулярних причин протягом 6 міс. від моменту рандомізації. 399 хворих, залучених до дослідження EMPHASIS-HF радше на підставі підвищених рівнів BNP, ніж попередніх госпіталізацій, було виключено з аналізу.
Час початку терапії еплереноном. Оскільки в реєстраційній картці пацієнтів фіксували лише дату госпіталізації з кардіоваскулярних причин, а дати виписки не фіксували, першу використовували як точку відліку строків початку терапії. Учасників розділили на дві групи щодо медіани часу початку терапії від моменту госпіталізації з кардіоваскулярних причин (42 дні).
Кінцеві точки. Первинна кінцева точка ефективності в дослідженні EMPHASIS-HF була комбінованою і включала кардіоваскулярну смерть та госпіталізацію з приводу СН. Як вторинні кінцеві точки розглядали загальну смертність і госпіталізації з приводу СН.
Статистичний аналіз. Під час дослідження порівнювали частоту госпіталізацій із приводу СН у пацієнтів, яким призначали еплеренон або плацебо протягом 42 днів або за 42 і більше днів після госпіталізації, спричиненої кардіоваскулярною подією.
Результати
Порівняння первинних характеристик пацієнтів у групах <42 і 42+ днів
Половині пацієнтів із групи <42 днів еплеренон призначили менш ніж за 12 днів після госпіталізації. Причиною більшості госпіталізацій була СН (71,9 % у групі <42 днів і 56,1 % у групі 42+ днів). Частим явищем були попередній гострий інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія (10,9 % у групі <42 днів і 22,5 % у групі 42+ днів), а також попередня госпіталізація з кардіоваскулярних причин, зумовлена аритміями (7,9 % в групі <42 днів і 9,0 % у групі 42+ днів).
Первинні характеристики пацієнтів у групі <42 днів були порівнянні з такими у хворих у групі 42+ днів, включно з такими показниками, як вік (68,5 vs 68,8 року) і ФВ ЛШ (26,4 vs 26,1 %). У пацієнтів групи <42 днів спостерігали помірно підвищену ймовірність рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 (34,6 vs 30,6 %) або попередньої госпіталізації з приводу СН (56,3 vs 50,8 %).
Порівняння частоти подій у групах <42 і 42+ днів
Протягом періоду спостереження загалом у 354 (15,1 %) пацієнтів настала кардіоваскулярна смерть, у 56 (2,4 %) — некардіоваскулярна смерть, а у 415 (17,6 %) сталася перша госпіталізація з приводу СН. Загальна кількість госпіталізацій із приводу СН (з урахуванням повторних госпіталізацій) становила 722 випадки.
Частота подій була нижчою в групі 42+ днів, незалежно від події, яку розглядали. Досягнення первинної кінцевої точки (кардіоваскулярна смерть або госпіталізація з приводу СН) спостерігали у 277 пацієнтів (23,6 %) у групі 42+ днів і у 332 пацієнтів (28,6 %) у групі >42 днів, що становило 14,1 і 11,8 події на 100 пацієнтів-років спостереження (відносний ризик 0,82; 95 % довірчий інтервал 0,70–0,97). У групі 42+ днів також відзначали нижчий ризик першої (ВР 0,82; 95 % ДІ 0,68–1,00), повторної госпіталізації з приводу СН (ВР 0,74; 95 % ДІ 0,57–0,97) і загальної смертності (ВР 0,83; 95 % ДІ 0,68–1,00) в порівнянні з групою <42 днів.
Вплив еплеренону на результати в групах <42 і 42+ днів
Незалежно від події, яку розглядали, кумулятивна частота подій в обох групах у хворих, що приймали еплеренон, була нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо. У групі <42 днів первинної кінцевої точки досягли 139 (24,4 %) хворих, які приймали еплеренон, і 193 (32,5 %) пацієнти, які приймали плацебо, що становило 17,0 і 11,4 події на 100 пацієнто-років спостереження (ВР 0,68; 95 % ДІ 0,55–0,85). У групі 42+ днів первинної кінцевої точки досяг 121 (20,5 %) хворий, який приймав еплеренон, і 156 (26,6 %) пацієнтів, які приймали плацебо, що становило 13,6 і 10,0 події на 100 пацієнто-років (ВР 0,74; 95 % ДІ 0,58–0,94).
Відносний ефект еплеренону на такі результати, як госпіталізація з приводу СН (ВР 0,64 vs 0,68 у групах <42 і 42+ днів відповідно; p=0,44), повторна госпіталізація з приводу СН (ВР 0,63 vs 0,49 у групах <42 і 42+ днів відповідно; p=0,13) і загальна смертність (ВР 0,80 vs 0,85 у групах <42 і 42+ днів відповідно; p=0,40), в обох групах був порівнянним. Абсолютне зниження частоти досягнення первинної кінцевої точки з використанням еплеренону становило -5,61 (-8,67; -2,55) події на 100 пацієнто-років і -3,58 (-6,37; -0,79) події на 100 пацієнто-років у групах <42 і 42+ днів відповідно. Абсолютне зниження частоти госпіталізацій із приводу СН становило -4,43 (-6,96; -1,91) події на 100 пацієнто-років і -3,05 (-5,35; -0,74) події на 100 пацієнто-років у групах <42 і 42+ днів відповідно. Щодо загальної смертності, то зниження її абсолютного рівня становило -1,95 (-4,22; 0,32) події на 100 пацієнто-років і -1,17 (-3,25; 0,90) події на 100 пацієнто-років у групах <42 і 42+ днів відповідно.
Безпека еплеренону в групах <42 і 42+ днів
Частота несприятливих подій в обох групах була низькою. У групі еплеренону відзначали підвищену частоту розвитку гіперкаліємії. Однак зв'язку між частотою несприятливих подій і часом призначення еплеренону щодо госпіталізації не було виявлено.
Дискусія
Основні результати ретроспективного аналізу дослідження EMPHASIS-HF свідчать про те, що еплеренон підвищує виживаність і запобігає повторним госпіталізаціям у пацієнтів із систолічною СН та помірними симптомами, якщо його призначають невдовзі після госпіталізації з кардіоваскулярних причин. Величина ефекту еплеренону в групах <42 і 42+ днів була порівнянна.
Серед пацієнтів із СН були проведені клінічні дослідження, які підтверджують ефективність амбулаторного застосування ІАПФ, БРА, ББ і АМР. Результати цих досліджень підтримують ранній початок терапії СН. Так, призначення ББ пацієнтам, госпіталізованим із приводу гострої СН, до виписки або опісля асоціюється з нижчою смертністю і частотою повторних госпіталізацій [15]. Аналогічні результати свідчать про доцільність призначення ІАПФ пацієнтам, яких виписують після госпіталізації з приводу СН. Крім того, відповідно до рекомендації Європейського товариства кардіологів 2012 р., внутрішньолікарняний початок терапії СН більше не пов'язаний із проблемами безпеки, за винятком необхідності обережного призначення ББ [5]. У клінічній практиці також вдаються до підвищення дози ІАПФ/БРА і ББ протягом періоду госпіталізації з кардіоваскулярних причин або незабаром після виписки [17, 18]. Ця концепція стала також ключовим аспектом програми GWTG-HF (Get with the Guidelines-Heart Failure) Американської кардіологічної асоціації [20].
Проте методи лікування СН, які ґрунтуються на даних доказової медицини, застосовують несистематично, а дози препаратів не підвищують протягом періоду госпіталізації [21]. Пацієнтам, що були госпіталізовані через погіршення симптомів СН, коли їх виписують, часто призначають терапію, аналогічну використовуваній до госпіталізації [22, 23]. Недостатню інтенсивність лікування можна частково пояснити погіршенням функції нирок, зумовленим застосуванням високих доз петльових діуретиків та БРА. Ба більше, за тижні й навіть місяці після виписки пацієнтові з СН зазвичай не починають нової терапії й не підвищують дози вже призначених препаратів [24, 25].
Побоювання лікарів із приводу початку лікування АМР незабаром після виписки, ймовірно, навіть більші, ніж щодо ІАПФ/БРА і ББ, якщо судити за значно нижчою частотою призначень АМР [8, 21, 25-27]. Так, дані більшості досліджень свідчать, що АМР призначають тільки 1/3 відповідних пацієнтів [8, 21, 25, 27], тоді як частота призначень ІАПФ/БРА і ББ переважно перевищує 70 % [21, 25-27]. Зміна патернів призначення препаратів у клінічній практиці потребує часу. Результати дослідження EMPHASIS-HF опублікували в 2011 р., тобто значно пізніше, ніж результати досліджень, у фокусі уваги яких були ІАПФ, БРА і ББ. Проте, попри публікацію даних досліджень RALES за участю пацієнтів з важкою систолічною СН (1999) і EPHESUS (2003), до кінця 2000-х рр. зберігалася низька частота призначень АМР.
Одним з основних пояснень невідповідності між рекомендаціями і клінічною практикою є побоювання з приводу безпеки препарату й ризику розвитку гіперкаліємії. Так, після публікації результатів дослідження RALES спостерігали підвищення частоти госпіталізацій через гіперкаліємію [29]. Крім того, в дослідженнях АМР пацієнти з підвищеним ризиком розвитку гіперкаліємії і/або зниження функції нирок найчастіше представлені в недостатній кількості [6, 7]. Однак результати недавно опублікованого субаналізу EMPHASIS-HF показали значну ефективність еплеренону, зокрема серед пацієнтів з помірною дисфункцією нирок у віці понад 75 років, які становили 25 % загальної кількості учасників [30]. Еплеренон також ефективний і безпечний за умови належного моніторингу в пацієнтів з ХСН, зниженою ФВ ЛШ та помірними симптомами. Крім того, результати цього аналізу свідчать про те, що частота несприятливих подій не залежала від часу призначення препарату. Так, ризик розвитку гіперкаліємії не різнився в обох групах.
Отже, цей аналіз підтверджує безпеку раннього призначення еплеренону в разі госпіталізації з кардіоваскулярних причин, а також демонструє ефективність еплеренону в пацієнтів з високим ризиком розвитку гіперкаліємії і/або зниження функції нирок [30]. Результати аналізу дають змогу рекомендувати призначення еплеренону пацієнтам, які відповідають популяції дослідження EMPHASIS-HF, незалежно від того, скільки часу минуло з моменту попередньої госпіталізації. Раннє призначення еплеренону може бути доцільним у зв'язку з потенційним зниженням частоти несприятливих подій протягом періоду після виписки пацієнта.
Клінічні перспективи
У пацієнтів із СН, госпіталізованих з кардіоваскулярних причин, спостерігають значне підвищення частоти несприятливих подій. Ефективність доступних сьогодні хворобо-модифікувальних препаратів, які застосовують у лікуванні СН, не вивчено в дослідженнях з належним дизайном протягом або після госпіталізації з приводу кардіоваскулярної події. Попри існування гіпотези, згідно з якою АМР є добрими кандидатами для лікування гострої СН [32, 33], ці препарати й далі призначають недостатньо часто у відповідній популяції пацієнтів, що може бути зумовлено побоюваннями щодо безпеки у хворих з високим ризиком розвитку гіперкаліємії і/або погіршення функції нирок. Результати цього аналізу підтверджують здатність еплеренону знижувати ризик кардіоваскулярних подій у період після виписки пацієнта. Продемонстровано також безпеку призначення еплеренону незабаром після виписки. Отже, результати аналізу свідчать про доцільність ширшого застосування еплеренону невдовзі після госпіталізації з приводу кардіоваскулярної події у пацієнтів із систолічною СН та помірною симптоматикою, якщо немає протипоказів і забезпечено належний моніторинг, аналогічний такому в дослідженні EMPHASIS-HF.
Висновки
Еплеренон є безпечним препаратом, який підвищує виживаність і запобігає повторним госпіталізаціям у пацієнтів із систолічною СН та помірними симптомами, якщо його призначають невдовзі після госпіталізації з кардіоваскулярних причин. Раннє призначення еплеренону після виписки в разі госпіталізації з кардіоваскулярних причин, включно з госпіталізацією з приводу СН, рекомендовано для пацієнтів, які відповідають критеріям залучення до дослідження EMPHASIS-HF.
Читати статтю російською мовою>>
ПОСИЛАННЯ:
Список літератури знаходиться в редакції. Скорочений переклад з англ. Ігоря Кравченко
Стаття надрукована в журналі "Серцева недостатність" (№1 квітень 2015) і розміщена на порталі за згодою редакції