Skip directly to content

Палбоцикліб: сучасні можливості в лікуванні гормоночутливого раку грудної залози

 

 

7-8 вересня у м. Кам’янці-Подільському на честь 70-річчя заснування онкологічної служби Хмельницької області відбулася медична наукова конференція «Подільські дні онкології». Лікарі-онкологи з різних регіонів України мали змогу обговорити проблемні питання онкологічної допомоги, сучасні методи діагностики злоякісних новоутворень і найновіші тенденції в розвитку підходів до лікування. Доповідь, присвячену новій стратегії лікування гормоночутливого раку грудної залози (РГЗ), в рамках конференції презентувала лікар-хіміотерапевт «Клініки Спіженка», кандидат медичних наук Дінара Есенбенківна Риспаєва.

Метастатичний РГЗ (мРГЗ) продовжує залишатися невиліковним захворюванням і на цей час розглядається як хронічний процес, що вимагає тривалого лікування з періодичною заміною одних видів терапії на інші. Саме тому найважливішою метою лікування мРГЗ є не тільки збільшення тривалості життя, а й збереження та покращення його якості.

Основою лікування позитивного за рецепторами естрогенів (ER) HER2-негативного мРГЗ є послідовна гормонотерапія (ГТ). Вона характеризується значно меншою токсичністю, ніж хіміотерапія (ХТ), і забезпечує порівнянні показники виживаності.

Утім, незважаючи на багаторічні дослідження у сфері ГТ мРМЖ, до останнього часу не вдавалося подолати певне плато терапевтичних можливостей: медіана виживаності без прогресування (ВБП) коливалася від 6 міс при терапії тамоксифеном до 12 міс в окремих дослідженнях інгібіторів ароматази, а медіана загальної виживаності (ЗВ) становила близько 3 років. Ситуація дещо змінилася з появою інгібітора mTOR еверолімусу: при додаванні до екземестану він збільшував ВБП, проте істотно не впливав на ЗВ.

Справжнім проривом у лікуванні гормоночутливого РГЗ стало відкриття механізмів регуляції клітинного циклу за участю циклінзалежних кіназ (cyclin-dependent kinase, CDK). CDK – це велике сімейство серин-треонінових кіназ, які діють спільно з білками-партнерами (циклінами). Гіперактивація CDK 4 і 6 типу (CDK4/6) приводить до ініціації проліферації шляхом гіперфосфорилювання білка ретинобластоми (pRb) з подальшим вивільненням раніше блокованих транскрипційних факторів і переходом від фази росту (G1) до фази реплікації (S) ДНК і подальшої клітинної прогресії. При РГЗ з експресією ER втрата контролю над CDK4/6 є ключовим механізмом естрогеннезалежної активації нижчих сигнальних шляхів і, відповідно, розвитком резистентності до ГТ.

Відкриття механізмів регуляції клітинного циклу за участю CDK було удостоєне Нобелівської премії 2001 року в галузі медицини і зрештою привело до створення першого інгібітора CDK4/6 – палбоциклібу (Ібранс, Pfizer). Результати доклінічних досліджень показали, що подвійне інгібування CDK4/6 і сигнального шляху ER створює синергічний ефект, дозволяючи блокувати ріст клітинних ліній ER-позитивного РГЗ у фазі G1 і запобігати розвитку резистентності.

У дослідженні ІI фази PALOMA-1 було встановлено, що додавання палбоциклібу до летрозолу в 1-й лінії терапії ER+ HER2– мРГЗ у жінок в періоді менопаузи достовірно покращує ВБП, частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість об’єктивної відповіді і частоту клінічної відповіді. Специфічним і найбільш частим небажаним явищем у комбінованій групі була нейтропенія, пов’язана з впливом інгібітора CDK4/6 на клітини-попередники в кістковому мозку, однак цей побічний ефект був передбачуваним, добре керованим і не призводив до серйозних ускладнень.

У лютому 2015 р. на підставі результатів дослідження PALOMA-1 Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) за прискореною процедурою схвалило палбоцикліб для застосування в комбінації з летрозолом у 1-й лінії системної терапії поширеного або метастатичного РГЗ у жінок в постменопаузальному періоді.

У 2016 р. були представлені перші результати аналогічного за дизайном і популяцією пацієнток багатоцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження III фази PALOMA-2. У дослідження було включено 666 хворих, яких у співвідношенні 2:1 рандомізували на дві групи: палбоцикліб+летрозол і плацебо+летрозол. Первинною кінцевою точкою була ВБП, вторинними точками – ЗВ, ЧОВ, клінічна відповідь і безпека.

 

 

Представлені результати відповідали отриманим раніше даним. Медіана ВБП була достовірно більшою при комбінованій терапії і становила 24,8 міс проти 14,5 міс для летрозолу (відносний ризик – ВР – 0,58; р<0,000001). ЧОВ досягла, відповідно, 42,1% проти 34,7% (р=0,031) у всій популяції пацієнток і 55,3% проти 44,4% (р=0,013) у хворих з вимірюваними вогнищами. Клінічна відповідь також реєструвалася частіше в комбінованій групі: 84,9% проти 70,3% (р<0,0001). Аналіз підгруп показав, що палбоцикліб статистично та клінічно значимо збільшував ВБП у всіх підгрупах пацієнток.

Перспективною стратегією 2-ї лінії терапії гормоночутливого мРГЗ є комбінування палбоциклібу з фулвестрантом (антиестрогеном). У багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні III фази PALOMA-3 вивчали ефективність і переносимість цієї комбінації у пацієнток з ER+ HER2– мРГЗ з прогресуванням на тлі попередньої ГТ (n=521). Первинною кінцевою точкою була ВБП, вторинними – ЗВ, ЧОВ, клінічна відповідь (об’єктивна відповідь + стабілізація >24 тиж), а також якість життя і безпека. У дослідження включали пацієнток незалежно від менопаузального статусу; жінкам у пременопаузі додатково призначали гозерелін.

У групі з палбоциклібом медіана ВБП сягала 9,5 міс у порівнянні з 4,6 міс при монотерапії фулвестрантом (ВР 0,46; p<0,0001), клінічна відповідь відзначалась у 34 і 19% пацієнток відповідно (р<0,001). У подальшому результати незалежного сліпого центрального контролю ефективності підтвердили статистично і клінічно значиме збільшення ВБП при додаванні палбоциклібу до фулвестранту порівняно з однією ГТ.

Важливо, що вихідний менопаузальний статус не впливав на ефективність лікування палбоциклібом: медіана ВБП була майже однаковою у пацієнток в пре-/перименопаузі та постменопаузі (ВР 0,44 і 0,41 відповідно). Це обґрунтовує застосування зазначеної стратегії в широкій популяції хворих на ER+ мРГЗ. Крім того, підгруповий аналіз продемонстрував перевагу комбінації палбоцикліб+фулвестрант у пацієнток із вісцеральними і невісцеральними метастазами незалежно від чутливості до попередньої ГТ, статусу рецепторів прогестерону (PR), характеру і кількості ліній попереднього лікування.

Терапевтичні можливості палбоциклібу в лікуванні було продемонстровано на прикладі з клінічної практики.

Під спостереженням перебувала пацієнтка 1980 р.н. з діагнозом раку лівої грудної залози, cT2NxM1 (кістки, печінки), IV стадія. Патологогістологічний висновок (трепан-біоптат) від 14.09.2015 р.: інвазивна протокова карцинома, G2. Імуногісто-хімічне дослідження від 16.09.2915 р.: ER(+) 80%, PR(+) 70%, HER2/neu (0), Ki67 18%. Мутацій BRCA 1/2 не виявлено.

У вересні 2015 р. у зв’язку з патологічним переломом шийки лівої стегнової кістки була проведена дистанційна променева терапія (ПТ) на лівий кульшовий суглоб (сумарна вогнищева доза – СВД – 30 Гр) з подальшим призначенням ГТ (тореміфен+гозерелін).

У лютому 2016 р. були виявлені нові вогнища в печінці. Призначено ХТ за схемою АТ (доксорубіцин+доцетаксел) 6 циклів, деносумаб, потім тореміфен+гозерелін.

У серпні 2016 р. з’явилися нові вогнища у кістках скелету; наявні множинні метастази в печінці.

У вересні 2016 р. проведена ПТ на кістки таза справа та праву стегнову кістку (СВД 30 Гр), призначено ХТ (бевацизумаб+карбоплатин) 3 цикли, деносумаб, ГТ.

Станом на грудень 2016 р. – позитивна динаміка, солітарне вогнище в печінці (радіохірургічне втручання, сумарна доза 45 Гр), в кістках – початок склерозування.

У березні 2017 р. на тлі ГТ розвинулися нові вогнища в печінці, призначено ХТ за схемою TC (доцетаксел+циклофосфамід) + деносумаб.

Комп’ютерна томографія (травень 2017 р.) показала солітарне вогнище в печінці.

У червні 2017 р. було розпочато ГТ (летрозол+гозерелін) в комбінації з палбоциклібом (Ібранс). Також пацієнтка продовжувала лікування деносумабом.

Позитронно-емісійна томографія з КТ (ПЕТ/КТ), проведена того ж місяця, екстрамамарної метаболічно активної тканини не виявила; у лівій грудній залозі залишався вузол з SUVmax 1,17 (рис.).

У вересні 2017 р. екстрамамарної метаболічно активної тканини за даними ПЕТ/КТ не виявлено, метаболічна активність вузла в лівій грудній залозі знизилась (SUVmax 0,86), що було розцінено як повна відповідь.

06.10.2017 р. пацієнтці було проведено лампектомію лівої грудної залози та двосторонню аднексектомію з подальшою ПТ на регіонарні лімфатичні вузи та шляхи лімфовідтоку.

З грудня 2017 р. і дотепер пацієнтка продовжує лікування летрозолом, палбоциклібом і деносумабом. Контрольні ПЕТ/КТ-дослідження у березні та вересні 2018 р. метаболічно активної тканини не виявили (рис.).

Таким чином, наведений клінічний випадок демонструє, що при ER/PR-позитивному HER2-негативному мРГЗ комбінація ГТ і палбоциклібу здатна забезпечувати швидку та повну відповідь і її тривале збереження.

Посилання: 

Список літератури знаходиться в редакції health-ua.com

Підготував Олександр Гладкий

PP-IBR-UKR-0016