Skip directly to content

Раціоналізація терапії нирковоклітинної карциноми

Впродовж останніх 8 років спостерігається кардинальна зміна підходів до лікування метастатичної нирковоклітинної карциноми (мНКК), що пов'язано з поглибленням розуміння молекулярних основ захворювання. Однак паралельно з розширенням вибору варіантів лікування виникає питання: яким чином можна максимально збільшити переваги для пацієнта, ґрунтуючись на існуючих сьогодні можливостях?

Нирковоклітинні карциноми становлять 2-3% в загальній структурі новоутворень у дорослих та близько 85-97% від усіх первинних злоякісних пухлин нирок. У загальній структурі онкологічних захворювань НКК є сьомою за поширеністю формою раку у чоловіків і дев'ятою – у жінок [1]. Захворюваність на НКК різних стадій збільшилася за останні декілька років, що зумовлює постійне зростання смертності з розрахунку на одиницю населення. Згідно зі статистичними даними щорічний приріст захворюваності на НКК сягає 2-2,5%. Приріст цього показника принаймні частково пов’язаний із широким впровадженням сучасних методів візуалізації (ультразвукової діагностики, комп’ютерної томографії, ядерно-магнітного резонансу), що дозволяють виявляти безсимптомні новоутворення. Проте поширеність запущених форм НКК також продовжує збільшуватися, що свідчить про існування «істинного» приросту захворюваності.

У всьому світі щороку налічується близько 209 тис. нових випадків НКК і 102 тис. смертей. У 2012 р. у Європейському Союзі зареєстровано 84 400 нових випадків НКК і 34 700 смертей, пов’язаних із цим захворюванням. Загалом у Європі до початку 90-х років минулого століття спостерігалося зростання загального рівня смертності від НКК, потім він стабілізувався або почав знижуватися, що пов’язують із появою нових методів лікування [1].

За даними Національного канцер-реєстру, за останні десятиріччя в Україні також спостерігалося зростання захворюваності на нирковоклітинний рак. Зокрема, за інформацією Національного інституту раку, в Україні показник захворюваності серед чоловіків у 1997 р. становив 10,1 випадку на 100 тис. населення, а у 2009 р. – 13,6 випадку на 100 тис. населення. Серед жіночого населення в 1997 р. показник захворюваності становив 6,2 випадку на 100 тис. населення, а у 2009 р. – 8,1 випадку на 100 тис. населення. З-поміж осіб, які вперше захворіли у 2009 р., І-ІІ стадію мали 45,7%, ІІІ – 28,3%, IV – 21,6% пацієнтів [2].

Слід зазначити, що рівень виявлення пухлин нирок під час профілактичних оглядів в Україні низький і становить близько 13,7%. Приблизно у 30% пацієнтів на момент діагностики захворювання вже наявні віддалені метастази, і навіть після радикального хірургічного лікування у 20-30% випадків захворювання прогресує. Це підкреслює актуальність розвитку підходів до медикаментозної терапії мНКК, зокрема застосування таргетних препаратів.

Активне і пасивне куріння є встановленим фактором ризику для НКК, а також гіпертонії. Вірогідно, НКК частіше зустрічається у пацієнтів з ожирінням, термінальною стадією ниркової недостатності, набутою кістозною хворобою нирок і туберозним склерозом. Приблизно 2-3% НКК є спадковими; описано декілька аутосомно-домінантних синдромів, кожен з яких має чітку генетичну основу і фенотип, найбільш поширеним з яких є захворювання Хіппеля-Ліндау. Підраховано, що індивідуальний ризик розвитку раку нирки коливається в межах 0,8-1,4% залежно від статі та наявності факторів ризику. В останні роки відкрито багато нових генів, пов'язаних із розвитком НКК (наприклад, PBRM1, SETD2, BAP1). Роль цих генів у патогенезі захворювання, а також можливості використання в якості прогностичних біомаркерів сьогодні активно досліджуються [1].

Ще 8 років тому існувала значна незадоволена потреба в лікуванні мНКК - єдиним доступним методом була імунотерапія, на тлі якої тільки у невеликої частини хворих (близько 5%) спостерігався вплив на довгостроковий результат лікування. Відтоді підходи до терапії мНКК стрімко розвивалися; завдяки появі нових можливостей для першої, другої і третьої лінії терапії довгострокова виживаність пацієнтів стала реальною метою. Як наслідок, фокус уваги вчених і клініцистів змістився з пошуку нових можливостей лікування на максимальне покращення довготривалих перспектив для кожного окремого пацієнта, чому сприяла поява можливості вибору оптимальної терапії з урахуванням результатів клінічних досліджень і світового клінічного досвіду [3].

Істотне збільшення тривалості життя хворих стало можливим завдяки ретельному підбору препарату і дозування для кожного окремого пацієнта у поєднанні з ефективним обліком, профілактикою і корекцією несприятливих подій. Як у сучасних реаліях якнайкраще використати останні результати клінічних досліджень і власні клінічні спостереження, визначаючи найбільш оптимальні терапевтичні послідовності для хворих [4]?

Останнім часом дедалі більшого поширення в практиці онкоуролога набувають таргетні препарати, здатні блокувати процес васкуляризації на різних рівнях. Мішені дії таргетних препаратів неспецифічні, вони визначаються в нормальних клітинах і тканинах організму, забезпечуючи їх фізіологічні функції (ріст, диференціацію, репарацію тощо). Таким чином, токсичний спектр таргетної терапії визначається механізмом дії і розподілом препарату в організмі, дозою і тривалістю його застосування, а також періодом напіввиведення лікарського засобу. Сунітініб - інгібітор тирозинкіназ для перорального застосування, який впливає на всі відомі види рецепторів до PDGF і VEGF (VEGFRs, PDGFR-a, PDGFR-b, c-KIT і FLT-3), що беруть участь у процесі росту пухлини, патологічному ангіогенезі та утворенні метастазів. Йому властива інгібуюча активність відносно понад 80 кіназ, причому активність основного метаболіту була схожою з такою сунітінібу. На експериментальних моделях різних пухлин сунітініб продемонстрував здатність пригнічувати ріст пухлини або її регресію та/або розвиток метастазів. Сунітініб забезпечує інгібування росту пухлинних клітин, що експресують дерегульовані цільові тирозинкінази (PDGFR, RET або KIT) in vitro та PDGRFβ- і VEGRF2-залежний ангіогенез in vivo.

Починаючи з 2007 року сунітініб схвалений у країнах ЄС у якості першої і другої ліній терапії поширеного раку нирки і нині рекомендований та активно застосовується в повсякденній практиці при лікуванні пацієнтів зі сприятливим і проміжним прогнозом захворювання за критеріями MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоана-Кетеринга, США) [5,6].

За результатами дослідження III фази, у якому порівнювали сунітініб з інтерфероном-α (ІФН-α), медіана загальної виживаності виявилася вищою в групі сунітінібу, ніж у групі, що отримувала терапію ІФН-α (26,4 проти 21,8 міс відповідно; відношення ризиків 0,821; 95% довірчий інтервал 0,673-1,001; р=0,051) згідно з первинним нестратифікованим аналізом. За даними стратифікованого аналізу, ВР становило 0,818 (95% ДІ 0,669-0,999; р=0,049). У групі інтерферону 33% пацієнтів отримували сунітініб, а 32% - інші препарати, що інгібували сигнальний шлях ендотеліального фактора росту після припинення дослідження. Медіана виживаності без прогресування становила 11 міс для сунітінібу порівняно з 5 міс для інтерферону (p<0,001). Частота об’єктивної відповіді на лікування становила 47% для групи сунітінібу порівняно з 12% для групи ІФН-α (p<0,001). Серед несприятливих лікарських подій 3 класу, пов’язаних із терапією сунітінібом, найчастіше повідомлялося про розвиток гіпертензії (12%), випадки астенії (11%), діареї (9%) і долонно-підошовного синдрому (9%) [5, 7].

На сьогодні для лікування пацієнтів із метастатичною НКК існує декілька таргетних препаратів, які ухвалені Управлінням з контролю якості продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA). У зв’язку з цим вибір того чи іншого препарату має ґрунтуватися на результатах прямого порівняння. Зважаючи на той факт, що сунітініб традиційно розглядають як стандарт першої лінії терапії, доцільно проводити порівняння між сунітінібом і пазопанібом. Обидва препарати розглядаються як пероральні інгібітори ендотеліального фактора росту і мають схожі показники щодо виживання без прогресування (ВБП) [8].

Раніше були опубліковані дані рандомізованого дослідження III фази COMPARZ, присвяченого порівнянню сунітінібу і пазопанібу, за участю 1110 раніше не лікованих пацієнтів з мНКК. У дослідженні не показано статистично значущих відмінностей щодо ВБП між пазопанібом і сунітінібом. Також у звіті наголошено на більш сприятливих показниках щодо безпеки лікування та якості життя на тлі терапії пазопанібом порівняно із застосуванням сунітінібу [8]. Висновки, зроблені в цьому дослідженні, заслуговують на критичну оцінку його дизайну.

Так, під час intention-to-treat (ITT) аналізу медіана ВБП становила 8,4 міс порівняно з 9,5 міс відповідно (співвідношення ризиків 1,05; 95% ДІ 0,90-1,22), тим самим задовольняючи попередньо встановлений критерій «не меншої ефективності» (верхня межа 95% ДІ <1,25) [8, 9].

Водночас, згідно з даними незалежного спостережного комітету (IRC), у per-protocol (PP) аналізі пазопаніб за показником ВБП не досягнув значення «не меншої ефективності» порівняно із сунітінібом, що було визначено як протоколом дослідження (<1,25), так і EMA (<1,22). В аналізі PP показник ВБП становив 8,4 і 10,2 міс для пазопанібу і сунітінібу відповідно (відношення ризиків 1,069; 95% ДІ 0,910-1,255) [8, 9].

Передусім слід визнати, що ефективність лікування оцінювалася при найгірших можливих термінах для пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, а саме після двотижневої перерви у прийомі препарату, який збігається з прогресією пухлини у 10% хворих [10].

Натомість у вихідному дослідженні III фази, у якому порівнювалися сунітініб та інтерферон, оцінку ефективності було здійснено через 4 тижні від початку лікування [7]. Різні терміни оцінки ефективності лікування, можливо, зумовили передчасне визначення прогресування захворювання (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors criteria), хоча пухлина, як і раніше, могла виявляти чутливість до сунітінібу. Дійсно, пацієнти, рандомізовані у групу сунітінібу в дослідженні COMPARZ, продемонстрували гіршу медіану ВБП (9,5 проти 11 міс) і гірший рівень відповіді на лікування (25 проти 47%), ніж пацієнти в основному дослідженні III фази, в якому вивчалася ефективність сунітінібу. Це спостереження, ймовірно, також сприяло визначенню менш сприятливого профілю якості життя (HRQOL) в дослідженні [10].

Зокрема, як відомо, пік токсичності спостерігається після 4-тижневої терапії сунітінібом, при цьому зменшення кількості й ступеню вираження несприятливих подій реєструють упродовж 2-тижневої перерви в лікуванні. Доцільність вибору часу для оцінки безпеки й переносимості терапії може також бути поставлена під питання з огляду на інтермітуючий режим прийому сунітінібу і безперервний режим для пазопанібу [10].

Таким чином, будь-яке клінічне дослідження має підлягати критичному аналізу, а його результати - інтерпретуватися на підставі незалежної експертної оцінки. Зважаючи на це, Французький комітет з відкритості інформації (FTC) щодо дослідження COMPARZ постановив: «У зв’язку зі встановленим порогом на основі аналізу неможливо зробити висновок про те, що критерію «відсутність переваги» між двома препаратами було досягнуто» [11]. Пан-Канадський експертний комітет з онкологічних препаратів (pERC) також зробив висновок щодо результатів дослідження: «pERC врахував можливі невідповідності між ITT і PP аналізами і тому не впевнений, що можна однозначно зробити висновок про «відсутність переваги «між двома препаратами» [12]. Обидва комітети поставили під сумнів інтерпретацію оцінок якості життя без клінічно значущих відмінностей, що спостерігалися у будь-якій з використаних анкет.

Надійні дані багатоцентрових рандомізованих клінічних досліджень, а також багаторічний світовий клінічний досвід підтверджують доцільність застосування сунітінібу в лікуванні мНКК у якості опорного стандарту першої лінії терапії з рівнем доказовості IA для пацієнтів з метастатичною формою НКК. Сунітініб має добре вивчений профіль безпеки; більшість побічних реакцій можуть бути ефективно керовані за допомогою різних підходів, а оптимізація дози і тривалості лікування - сприяти збільшенню виживаності пацієнтів і досягнення максимальної якості життя. При цьому накопичений досвід застосування сунітінібу дозволяє говорити про побічні реакції, такі як гіпертензія, долонно-підошовний синдром, тромбоцитопенія, як про можливі предиктори ефективності препарату в лікуванні мНКК [13]. Це дозволяє і лікареві, і пацієнтові поглянути на терапію сунітінібом під іншим кутом і тим самим досягти максимальної ефективності лікування та високого рівня комплаєнсу.

 

  PP-SUT-UKR-0009

Посилання: 

1. МОЗ України. Особливості діагностики та фактори прогнозу нирково-клітинного раку // Методичні рекомендації, Київ, 2011.

2. Національний Інститут Раку. Бюлетень Національного канцер - реестру України № 15, Київ, 2014.

3. Schmidinger M., Larkin J., Porta C. Evidence and experience for the management of metastatic renal cell carcinoma // EJC supplement S11 (2013) 1–8.

4. Oudard S., Beuselinck B., Decoene J., et al. Sunitinib for the treatment of metastatic renal cell carcinoma // Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 178–184.

5. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., et al. Overall survival and updated Results for sunitinib compared with interferon alfa fain patients with Metastatic renal cellcarcinoma. J ClinOncol 2009; 27: 3584-90.

6.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000687/WC500057689.pdf

7. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma // NewEngl. J. Med. 2007. Vol. 356. P. 115-124.

8. Robert J. Motzer M.D., Thomas E. Hutson, et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma // N Engl J Med 2013; 369: 722-731.

9. GSK clinical study report. GSK Ltd. COMPARZ study results. Accessed September 2013. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/result_comp_list.jsp?compound=pazopanib&studyType=All&phase=All&population=All&marketing=All

10. Sun M., Trinhb Q.-D., Perrotte P., et al. Re: Pazopanib Versus Sunitinib in Metastatic Renal-cell Carcinoma. European Urology 2014; 65: 1010–1015.

11. Transparency Committee Opinion on pazopanib. Haute Autoritede Sante. Translated by Pfizer. 26 June 2013. Accessed September 2013. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1623661/fr/votrient?xtmc=&xtcr=1.

12. Initial Recommendation for Pazopanib Hydrochloride (Votrient) Resubmission for metastatic renal cell carcinoma // pERC meeting: June 20, 2013. http://www.pcodr.ca/ .

13. Rautiola J., Donskov F., Peltola K., et al.Sunitinib-induced hypertension, neutropenia and thrombocytopenia as predictors of good prognosis in metastatic renal cell carcinoma patients. BJU Int. 2014 Sep 23.