Skip directly to content

Терапія гормоном росту при захворюваннях, що супроводжуються низькорослістю у дітей

До 1985 року гормон росту (ГР) отримували безпосередньо з гіпофіза тварин, тому через обмежену кількість його використовували тільки у дітей з тяжким дефіцитом ГР. Завдяки технології рекомбінантної ДНК стало можливим отримувати необмежену кількість ГР, що дозволило не лише оптимізувати лікування пацієнтів із соматотропною недостатністю, а й оцінити ефективність цього препарату в разі низки інших патологічних станів. У даний час застосування ГР схвалено для лікування пацієнтів із синдромом Тернера, хронічною нирковою недостатністю, синдромом Прадера –  Віллі, синдромом Нунана, дефіцитом SHOX, ідіопатичною низькорослістю, а також дітей, народжених занадто малими для свого гестаційного віку. У цій статті розглянуто можливості використання ГР для лікування низькорослості при всіх цих патологічних станах.


Синдром Тернера
Синдром Тернера (СТ) є найбільш поширеною хромосомною аномалією у жінок, що зустрічається із частотою приблизно 1: 2000-2500 серед дівчаток, що були народжені жи-вими, і є однією з ключових причин низькорослості у жінок. СТ зумовлений відсутністю або структурними аномаліями однієї із Х-хромосом. Такі пацієнтки зазвичай мають низький зріст, гіпергонадотропний гіпогонадизм і легку кісткову дисплазію. Відставання у рості, як правило, починається прена-тально, і вже у перші роки життя спостерігається прогресуюче зниження коефіцієнта стандартного відхилення росту (SDS).
Патогенез низькорослості у дівчаток із СТ, ймовірно, є багатофакторним, однак недавні дослідження показують, що однією з основних причин є гаплонедостатність гена SHOX (ген низько-рослості, що містить гомеобокс), розташованого у псевдоаутосомальній ділянці статевих хромосом. Було встановлено, що зміни кісток кисті та зап’ястя однакові у дівчаток із СТ і у пацієнтів із гаплонедостатністю SHOX. Кінцевий зріст у нелікованих пацієнток із СТ є приблизно на 20 см меншим, ніж у жінок без цієї патології
У ряді досліджень була показана ефективність ГР у збільшенні темпів росту й поліпшення кінцевого результату при низькорослості у дівчаток із СТ, що стало одним із перших схвалених показань для застосування ГР, крім соматотропної недостатності. Перше рандомізоване контрольоване дослідження, в якому 61 дівчинку у віці 8-12 років лікували ГР у дозі 0,3 мг/кг/ тиждень протягом у середньому 5,7 року, показало середнє збільшення зросту на 7,2 см (Stephure D.K., 2005). У більш недавньому дослідженні за участю 27 дівчаток терапія ГР у дозі 0,1 мг/кг 3 рази на тиждень протягом 7,4 року збільшила кінцевий зріст у середньому на 5 см. Слід зазначити, що в обох дослідженнях лікування було розпочато в середині або наприкінці дитячого періоду, коли відставання у рості було вже очевидним. Інші дослідження показали, що застосування ГР, розпочате до досягнення віку 4 років, може забезпечити досягнення нормального зросту у більшості пацієнтів (Davenport M.L. et al., 2007; Linglart A. et al., 2011). Хоча даних про довгострокову ефективність та безпеку лікування ГР у дівчаток із СТ, розпочатого в дуже ранньому віці, поки ще  недостатньо. Рекомендована доза ГР у дівчаток із СТ (0,035- 0,050 мг/кг/добу) є вищою, ніж при соматотропній недостатності.
У цілому ГР продемонстрував хороший профіль безпеки у цій категорії пацієнток, оскільки до сьогодні не було зафіксовано випадків серйозних побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням. Проте рекомендується проводити рутинний моніторинг рівня інсуліноподібного фактору росту-1 (ІФР-1) і показників вуглеводного обміну.
Для прискорення росту в дівчаток із СТ також широко використовують анаболічні стероїди. Два недавніх дослідження, проведених у Європі, показали кращий приріст при додаванні оксандролону до ГР порівняно з монотерапією ГР. Так, у нідерландському дослідженні (Menke L.A. et al., 2010) комбінація ГР (0,045 мг/кг/добу) і оксандролону (0,03 мг/кг/добу) привела до середнього збільшення зросту на 2,3 см порівняно з монотерапією ГР, хоча у групі, що отримувала оксандролон, була відзначена невелика затримка у розвитку молочних залоз. У британському дослідженні (Gault E.J. et al., 2011) додавання оксандролону (0,05 мг/кг/добу) до ГР привело до середнього збільшення зросту на 4,5 см порівняно з групою, що отримувала тільки ГР (0,05 мг/кг/ тиждень при щоденних ін’єкціях). Побічні ефекти не були зафіксовані в цьому дослідженні.
Дівчата з СТ майже завжди вимагають лікування естрогенами для корекції недостатності яєчників. До недавніх пір звичайною практикою була ініціація терапії естрогенами приблизно в середині пубертату з метою уникнення зменшення кінцевого зросту у зв’язку з естроген-опосередкованим закриттям епіфізарних зон росту. Однак дані щодо впливу затримки статевого дозрівання на ріст у дівчаток із СТ поки що суперечливі. Так, C.A. Quigley і співавт. (2002) показали, що введення малих доз естрогенів з 8-річного віку не має впливу на кінцевий зріст порівняно із застосуванням тільки ГР. Інші дослідження продемонстрували, що лікування ГР та естрогенами, розпочате в пубертатному віці (близько 12 років), приводить до нормалізації кінцевого зросту (Quigley C.A. et al., 2002; van Pareren Y.K. et al., 2003; Mehls O. et al., 2008). Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, проведене у Великій Британії, показало, що  лікування естрогенами, розпочате у 14-річному віці, дало середнє збільшення зросту на 3,8 см порівняно з тими дівчатками,   яких почали лікувати після 12 років (Gault E.J. et al., 2011). У той же час нещодавні дані вказують на те, що терапія ультранизькими дозами естрогену, розпочата вже у 5-річному віці, благотворно впливає на ріст та інші клінічні параметри (Ross J.L. et al., 2011). У подвійному сліпому плацебо-контрольованому  дослідженні на додаток до ГР у дівчаток із СТ застосовували естроген у добовій дозі 25 нг/кг у віці від 5 до 8 років і 50 нг/кг у віці від 8 до 12 років. Потім у пубертаті всі пацієнтки отриму-вали естроген-терапію у більш високих дозах. Третя група дівча-ток отримувала тільки плацебо, а четверта –  тільки ГР. Середнє зріст у дорослому віці у пацієнток, що отримували естроген і ГР, було на 0,37 SD більшим, ніж при монотерапії ГР.

Хронічна ниркова недостатність
У більшості пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю (ХНН) відзначається зниження темпів росту, які часто не повертаються до нормальних навіть при діалізі. За уповільнення росту в цих хворих відповідає комбінація декількох факторів, серед яких найбільш значущими вважаються аліментарна недостатність, дисфункція осі ГР/ІФР-1 та терапія кортикостероїдами. Ряд досліджень показали, що лікування ГР підвищує швидкість росту й покращує кінцевий результат у дітей із хронічною нирковою недостатністю. Так, D. Haffner і співавт. (2000) спостерігали 38 дітей із ХНН (середній вік на момент включення в дослідження –  10,4±2,2 року, середній зріст –  на 3,1±1,2 SD нижчий за норму), які отримували ГР (0,33 мг/кг/тиждень) у середньому протягом 5,3 року, і 50 дітей із хронічною нирковою недостатністю, яким не був призначений ГР. Середній кінцевий зріст у дітей в групі терапії ГР склав 165 см для хлопчиків і 156 см для дівчаток, при цьому він виявився на 1,6±1,2 SD нижчим за норму, але в той же час SDS підвищився на 1,4 порівняно з початком дослідження (р<0,001). Навпаки, кінцевий зріст у нелікованих дітей виявився на 2,1±1,2 SD нижчим за норму, а SDS ще на 0,6 менше, ніж на початку дослідження (р<0,001). У великому дослідженні KIGS за участю 240 пацієнтів із хронічним захворюванням нирок (45% на консервативному лікуванні, 28% на діалізі й 27% відразу після трансплантації нирок), які отримували ГР у середній дозі 0,3 мг/кг/тиждень, приблизно 40% учасників досягли нормального зросту. Хоча було відзначено, що в осіб на діалізі або зі значною затримкою статевого дозрівання результати були дещо гіршими. База даних KIGS була використана для розробки моделі прогнозування відповіді на терапію ГР протягом першого року. У цій моделі вік на момент початку терапії, вихідний SDS, основне захворювання нирок, початкова швидкість клубочкової фільтрації і доза ГР визначали приблизно 37% загальної варіабельності відповіді на лікування. Рекомендована доза ГР для корекції порушень росту у дітей із хронічною нирковою недостатністю становить 0,05 мг/кг щодня.


Синдром Прадера –  Віллі
Синдром Прадера –  Віллі (СПВ) –  рідкісне генетичне захво-рювання, яке є результатом відсутності батьківської копії ділянки 15-ї хромосоми, що характеризується множинними порушен-нями, що включають гіпотонус, маленькі кисті й стопи, гіперфагію з розвитком ожиріння, гіпогонадизм, низький зріст, загальну затримку розвитку й когнітивні порушення. Також у цих пацієнтів часто зустрічається синдром апное під час сну. Поширеність СПВ становить приблизно 1: 25 000 серед живонароджених немовлят. Багато ознак СПВ схожі із симптомами соматотропної недостатності, зокрема уповільнення росту, зниження м’язового тонусу і зміна конституції тіла. Близько 80% дітей із СПВ мають дефіцит ГР, а також демонструють субнормальну реакцію ГР на різні стимули та зниження спонтанної секреції ГР. У більшості пацієнтів знижена сироваткова  концентрація ІФР-1. Контрольовані дослідження показали, що у дітей із СПВ лікування ГР збільшує зріст, покращує конституцію тіла, підвищує м’язову силу і навіть позитивно впливає на когнітивні функції (Siemensma E.P. et al., 2012). Нещодавно було опубліковано клінічне керівництво з терапії ГР у пацієнтів із СПВ (Growth Hormone Research Society, 2013). Лікування ГР можна починати з 2 років (до початку ожиріння), хоча деякі дані припускають можливість початку терапії у віці від 4 до 6 місяців. Критерії виключення для початку лікування ГР включають: тяжке ожиріння, неконтрольований діабет, нелікований тяжкий синдром апное сну, активний рак і психотичні стани. Повідомлялося про декілька раптових смертельних випадків у пацієнтів із СПВ і тяжким ожирінням, які отримували ГР. Лікування ГР у пацієнтів із СПВ слід починати зі щоденної дози 0,5 мг/м2 з подальшим корегуванням до рекомендованої дози 1,0 мг/м2 (0,035 мг/кг/добу). Рівень ІФР-1 слід підтримувати у фізіологічному діапазоні.

Синдром Нунана
Синдром Нунана (СН) є аутосомно-домінантним захворюванням із приблизною частотою 1: 1000-2500 серед живонароджених дітей. Клінічні ознаки включають ранні труднощі з годуванням, типові риси обличчя, вади серця (стеноз клапана легеневої артерії або гіпертрофічна кардіоміопатія), деформації грудної клітки і хребта, помірну розумову відсталість. У 50-70% пацієнтів із СН відзначається низькорослість: середній зріст дорослих осіб із цією патологією коливається в діапазоні 145-162,5 см для чоловіків і 135-151 см для жінок. СН зумовлений мутаціями в генах, які кодують білки сигнального шляху RAS-MAPK. Близько 30-60% випадків спричинені мутаціями гена PTPN11, який кодує тирозинфосфатазу SHP2. Також описані мутації в генах KRAS, RAF1, SOS1, NRAS і SHOC2. Однак не всі пацієнти із СН мають ідентифіковану мутацію. Низький зріст найбільш часто зустрічається у пацієнтів із мутаціями в гені PTPN11. Це, ймовірно, пов’язано з тим фактом, що SHP2 бере участь у передачі сигналу ГР-рецептора. У деяких дослідженнях відмічено погіршення відповіді на лікування ГР, а також на більш низьку сироваткову концентрацію ІФР-1 у пацієнтів із мутацією PTPN11, тоді як інші показали збільшення зросту після тривалого лікування ГР у дітей з СН із мутаціями PTPN11 і без них. Застосування ГР у пацієнтів із СН було нещодавно схвалено Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA). Дослідження показують, що короткочасна терапія ГР у цій кате-горії хворих збільшує швидкість росту. Так, за даними J. Dahlgren (2009) збільшення зросту при застосуванні ГР у пацієнтів з СН становило 0,6-2,0 SD. A.A. Romano і співавт. (2009) опублікували результати ретроспективного дослідження за участю 65 пацієнтів із СН, які отримували ГР (середня доза –  0,047 мг/кг щодня) у середньому протягом 5,6 року. Середній приріст порівняно з прогнозованим зростом склав 10,9±4,9 см для чоловіків і 9,2±4,0 см для жінок. У представлених дослідженнях доза ГР у пацієнтів із СН варіювала в діапазоні 0,035-0,066 мг/кг/ добу, а результат при цьому корелював із дозою та тривалістю лікування. Не повідомлялося про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням. Однак контрольованих досліджень із вивчення застосування ГР у пацієнтів з СН все ще бракує.


Недостатність SHOX
Ген SHOX (short stature homeobox gene) розташований у псевдоаутосомальній ділянці статевих хромосом. Гаплонедостатність або повна втрата функції SHOX визначають нетипову проліферацію і диференціювання хондроцитів, що викликає сповільнений ріст трубчастих кісток. Дефіцит SHOX відзначе-ний при ряді станів, включаючи синдром Лері –  Вейля, мезо-мелічну дисплазію Лангера, СТ, ідіопатичну низькорослість. У дворічному рандомізованому дослідженні W.F. Blum і співавт. (2007) лікування ГР (0,05 мг/кг/добу) привело до пришвидшення росту в пацієнтів із дефіцитом SHOX. Більш пізнє дослідження W.F. Blum і колег (2013) показало, що 57% пацієнтів із дефіцитом SHOX і 32% хворих із СТ, які отримували лікування ГР протягом 6-7 років, досягли зросту з відхиленням менше 2 SD. Лікування не зачіпало статевого дозрівання в пубертаті, а також не пові-домлялося про інші побічні ефекти, пов’язані з прийомом ГР.

Діти, народжені занадто малими для гестаційного віку

Діти, що народилися занадто малими для свого гестаційного віку, тобто з дефіцитом ваги/зросту > 2 SD, мають підвищений ризик низькорослості в дорослому віці. Хоча більшість із них зможе наздогнати однолітків у перші 2-3 роки життя, близько 10% з них все ж матимуть стійке відставання у рості. Був опублікований ряд досліджень щодо лікування ГР у цій категорії дітей, на підставі результатів яких у 2001 році FDA схвалило відповідні показання для застосування ГР (у дозі 0,07 мг/кг/добу в дітей, які народилися занадто малими для гестаційного віку і не змогли надолужити різницю у зрості до 2-річного віку). Ще через рік таке лікування було схвалено і в Європі (у дозі 0,035 мг/кг/ добу з 4 років). До теперішнього часу опубліковано більше 30 дослід-жень із вивчення застосування ГР у дітей, народжених малими для гестаційного віку, з яких 4 були контрольованими. Так, у рандомізованому дослідженні Y. van Pareren і співавт. (2003) лікували дві групи хлопчиків віком до 8 років ГР у дозі 0,033 або 0,067  мг/кг/добу протягом 7,5-7,9 року. У  результаті їх зріст у дорослому віці був на 1,2 і 1,4 SD більше, ніж у контрольній групі, відповідно. J.C. Carel і колеги (2003) лікували 102 пацієнтів у віці в  середньому 12,7 року ГР у дозі 0,067 мг/кг/добу протягом у середньому 2,7 року. Їх зріст у  дорослому віці виявився на 1,1 SD більше, ніж в осіб із контрольної групи. У дослідженні J. Dahlgren і співавт. (2005) 77 пацієнтів у віці в середньому 10,7 року отри-мували ГР у дозі 0,033 мг/кг/добу протягом 5,5-8,8 року. У результаті середній кінцевий зріст у них був на 0,6 SD більший, ніж у нелікованих пацієнтів. У той же час ці автори показали, що кінцевий зріст був значно більший (на 0,4 SD) у пацієнтів, у яких лікування ГР розпочалося більш ніж за 2 роки до настання пубертату. M. van Dijk і співавт. (2007) лікували 37 пацієнтів віком у середньому 8,5 року ГР у дозі  0,033-0,06 мг/кг/добу протягом у середньому 7,3 року. І знову ж, кінцевий зріст у пацієнтів, що лікувалися, був на 1,2 SD більший, ніж у контрольній групі. A. Maiorana і S. Cianfarani (2009) у своєму метааналізі, що об’єднав 4 контрольованих дослідження і 391 пацієнта, дійшли висновку, що лікування ГР у дітей, народжених малими для свого гестаційного віку, призводить до збільшення зросту в дорослому віці на 0,9 SD порівняно з контрольною групою без істотних відмінностей між двома дозами ГР. За даними M.B. Ranke і співавт. (2003), відповідь на лікування ГР у даній категорії пацієнтів залежить від дози, а також від віку на початку терапії, вихідної конституції тіла та зросту батьків. Показано також, що лікування ГР позитивно впливає на конституцію тіла, мінеральну щільність кісток і м’язову функцію. До сих пір не було зареєстровано несприятливих ефектів при застосуванні ГР у дітей, що народилися занадто малими для свого гестаційного віку. Оскільки є дані про те, що початок лікування ГР у період пубертату асоціюється з меншою ефективністю, A.J. Lem і колеги (2012) вивчили ефективність комбінованої терапії аналогом ГР та аналогом гонадотропін-вивільняючого гормону в рандомізованому дослідженні. Вони дійшли висновку, що у дітей, які народилися занадто малими для гестаційного віку і мають низький зріст на початку пубертату, таке комбіноване лікування може мати переваги.


Ідіопатична низькорослість
Згідно з недавнім консенсусом (Growth Hormone Research Society, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society і European Society for Paediatric Endocrinoloy, 2008) ідіопатична низькорослість визначається як стан, при якому зріст індивідуума відстає більш ніж на 2 SD від середнього зросту для даного віку, статі та популяційної групи, без ознак системної, ендокринної, аліментарної та хромосомної патології. Діти з ідіопатичною низькорослістю мають нормальну вагу при народженні. У цілому цим терміном описують гетерогенну групу дітей із відставанням у рості з невідомих наразі причин, включаючи конституціональну затримку росту й статевого дозрівання, а також сімейну форму низькорослості.

У ряді досліджень показано, що короткочасний курс лікування ГР (6-12 міс) збільшує швидкість росту в переважної біль-шості дітей з ідіопатичною низькорослістю. Відповідь на терапію протягом першого року позитивно корелює з дозою ГР та частотою введення й негативно корелює зі швидкістю росту до лікування. На сьогоднішній день ефективність ГР у цій категорії дітей вивчена більш ніж у 20 дослідженнях, з яких 3 є рандомізованими контрольованими. Так, E.S. McCaughey і співавт. (1998) повідомили про результати рандомізованого дослідження за участю 10 дівчаток віком 6,2±0,4 року з невеликим зростом, яких лікували ГР у дозі 0,06 мг/кг/добу протягом у середньому 6,2 року. Середній кінцевий зріст у них виявився на 7 см більшим, ніж у контрольній групі, причому всі пацієнтки в групі лікування досягли своєї генетичної мети порівняно з 38% у контрольній групі. E.W. Leshek і співавт. (2004) повідомили, що середній кінцевий зріст у 22 дітей з ідіопатичною низькорослістю (вік на момент початку лікування –  12,5±1,6 року), які отримували ГР в дозі 0,22 мг/кг/тиждень (розділену на три ін’єкції) протягом у середньому 4,4±1,6 року, був на 0,5 SD більшим, ніж у контрольній групі. У дослідженні K. Albertsson-Wikland і співавт. (2008) середній кінцевий зріст 49 дітей з ідіопатичною низькорослістю (вік на момент початку лікування –  11,5±1,3 року), які отримували ГР у дозі 0,033-0,067 мг/кг/тиждень, був на 0,6 SD більшим, ніж у контрольній групі. У всіх дослідженнях спостерігалася велика індивідуальна варіабельність відповіді на лікування. Було визначено ряд факторів, що впливають на кінцевий результат: вік початку лікування (чим молодша дитина, тим краще), зріст на початок лікування (чим вищий, тим краще), відповідь протягом першого року, доза ГР і середній зріст батьків. Контрольовані дослідження з оцінки ефективності ГР у дітей з ідіопатичною низькорослістю були нещодавно проаналізовані в метааналізі (A. Deodati, S. Cianfarani, 2011), що показав збільшення кінцевого зросту на 0,65 SD (близько 4 см) порівняно з контрольною групою. У цілому лікування ГР при ідіопатичній низькорослості характеризується сприятливим профілем безпеки, схожим із таким у пацієнтів із дефіцитом ГР.


Висновки
Лікування ГР показано не тільки пацієнтам із соматотропною недостатністю, а й при низці інших патологічних станів, що проявляються низькорослістю (синдром Тернера, ХНН, синдром Прадера –  Віллі, синдром Нунана, дефіцит SHOX, ідіопатична низькорослість, народження з вагою і/або зростом, занадто малими для гестаційного віку). Наявні дані свідчать про те, що лікування ГР має переваги при всіх цих станах, оскільки воно збільшує кінцевий зріст, а також позитивно впливає на конституцію тіла і метаболізм кісткової тканини. Оскільки відповідь на терапію ГР демонструє значну міжіндивідуальну варіабельність, перед прийняттям рішення в кожному окремому випадку слід ретельно розглянути клінічні, ауксологічні та психосоціальні фактори. Загалом відповідь на терапію ГР помітно корелює з віком на початку лікування та дозою препарату. Майже 30-річний досвід використання рекомбінантних препаратів ГР показав, що таке лікування в цілому є безпечним та не призводить до розвитку серйозних небажаних явищ.

 

За матеріалами Loche S., Carta L., Ibba A., Guzzetti C. Growth hormone treatment in non-growth hormonedeficient children. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2014; 19 (1): 1–7.
Адаптований переклад Ірини Романової та Наталії Міщенко

Стаття опублікована у Медичній газеті "Здоров'я України", Тематичний номер №1, березень 2017 р.

Доступно за посиланням: https://health-ua.com/article/26123-terapiya-gormonom-rosta-pri-zabolevaniyah-soprovozhdayushihsya-nizkoroslost

 

PP-RDP-UKR-0007