Skip directly to content

Антикоагулянтна терапія у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь: які інноваційні можливості ми маємо сьогодні?

Антикоагулянтна терапія у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь: 
які інноваційні можливості ми маємо сьогодні?

За матеріалами IX Науково-практичної конференції Асоціації аритмологів України, 16-17 травня, м. Київ

Цьогоріч конференція була присвячена порушенням серцевого ритму та провідності на тлі коморбідних станів. Однією з ключових тем, до якої була прикута пильна увага учасників, стало ведення пацієнтів з таким поширеним і потенційно небезпечним, насамперед через високий ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень, порушенням серцевого ритму, як неклапанна фібриляція передсердь (НКФП).

 

Значний інтерес аудиторії викликав майстер-клас, на якому розглядалися практичні аспекти вибору антикоагулянту у різних категорій пацієнтів із НКФП у реальній клінічній практиці. У рамках цього заходу керівник інсультного центру Універсальної клініки «Оберіг» (м. Київ), кандидат медичних наук Юрій Володимирович Фломін розглянув можливості профілактики повторного інсульту у пацієнтів з НКФП.

Останній систематичний аналіз глобального, регіонального та національного тягаря інсульту за період 1990-2016 рр. показав, що на сьогодні ця проблема має колосальні масштаби в усьому світі (Johnson C.O. et al., 2019). На жаль, офіційна вітчизняна статистика не надає дійсних даних про реальну поширеність і наслідки інсультів у нашій країні. Однак результати міжнародних досліджень з оцінки глобального тягаря хвороби (GBD, 2016) свідчать про те, що в 2016 р. в Україні мали місце близько 203 тис. інсультів і понад 85 тис. летальних випадків, пов'язаних з інсультом; розрахунковий показник кількості років життя, потенційно втрачених у результаті передчасної смерті та інвалідизації (disability-adjusted life years – DALYs) внаслідок інсульту, становить 1 578 664. Таким чином, величезний соціальний і економічний тягар інсульту, без перебільшення, загрожує успішному розвитку нашої країни, хоча значущість цієї проблеми, на жаль, усе ще недооцінюється суспільством.

 

За експертними оцінками, в цілому у населення віком ≥25 років ризик інсульту протягом життя становить 25%, у жителів Східної Європи він трохи вищий – 32% (Feigin V.L. et al., 2018). При цьому в Україні більшість пацієнтів з інсультом поки не мають можливості отримати сучасну ефективну спеціалізовану медичну допомогу, ключовим елементом надання якої є так званий інсультний блок. Україна належить до європейських країн із найменшою кількістю інсультних блоків на 1 млн населення. Дані факти змушують замислитися насамперед над пріоритетністю дієвої профілактики, яка здатна ефективно вплинути на фактори ризику, що піддаються модифікації, та за рахунок цього знизити ймовірність розвитку інсульту протягом життя. За даними дослідження INTERSTROKE (O'Donell M.J. et al., 2016), значущими факторами ризику розвитку інсульту є:

артеріальна гіпертензія (артеріальний тиск ≥140/90 мм рт. ст.);

куріння;

високе співвідношення талія/стегна;

діагноз цукрового діабету або рівень глікозильованого гемоглобіну ≥6,5%; 

зловживання алкоголем;

психосоціальні фактори;

захворювання серця, у першу чергу ФП;

високе відношення аполіпопротеїну В до аполіпопротеїну А.

 

У пацієнтів із вже розвиненим гострим інсультом насамперед необхідно визначити його механізм, оскільки це критично важливо як для лікування, так і для наступної вторинної профілактики. Існує 2 основних типи інсультів: ішемічні (ІІ, близько 80% усіх випадків) і геморагічні (близько 20%). У свою чергу в структурі ІІ виділяють такі підтипи, як мікроангіопатії (хвороба дрібних судин мозку, 25% випадків), макроангіопатії (ураження великих артерій, 25%), кардіогенна тромбоемболія (25%, особливо характерна для пацієнтів з ФП) і більш рідкісні відомі та невідомі причини (25% випадків). Встановлено, що у пацієнтів з ФП ризик повторного інсульту достовірно вищий, ніж у хворих без даного порушення серцевого ритму (Penado S. et al., 2003). Таким чином, ідентифікація кардіоемболічного підтипу ішемічного інсульту відкриває колосальні можливості для вторинної профілактики.

 

У настановах з вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з НКФП, нещодавно виданих Європейською організацією з вивчення інсульту (ESO), підкреслюється, що у пацієнтів з НКФП, інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі з метою вторинної профілактики будь-яких подій не рекомендується використовувати антитромбоцитарні засоби у вигляді монотерапії або в комбінації (Klijn C. et al., 2019). У пацієнтів з НКФП та інсультом/ТІА в анамнезі для вторинної профілактики всіх несприятливих подій слід віддавати перевагу прямим оральним антикоагулянтам (ПОАК) над антагоністами вітаміну К (АВК).

Настанови Американської асоціації серця, Американської колегії кардіологів і Товариства серцевого ритму (AHA/ACC/HRS), що також побачили світло цього року (January C.T. et al., 2019), регламентують такі підходи до призначення антикоагулянтів у пацієнтів з НКФП:

при показнику за Шкалою оцінки ризику тромбоемболічних ускладнень (ТЕУ) при ФП (CHA2DS2-VASc) ≥2 бали у чоловіків і ≥3 бали у жінок однозначно рекомендується лікування ПОАК;

при оцінці за CHA2DS2-VASc 1 бал у чоловіків і 2 бали у жінок терапія ПОАК може мати сенс;

призначення ПОАК має перевагу над призначенням варфарину;

при термінальній стадії хронічної ниркової недостатності може застосовуватися апіксабан.

 

Таким чином, на цей час при веденні пацієнтів з НКФП безумовна перевага віддається сучасним ПОАК насамперед у зв'язку з їх достовірно вищою безпекою порівняно з АВК.

Метааналіз 4 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) з оцінки застосування ПОАК продемонстрував значуще зниження ризику внутрішньочерепних крововиливів (ВЧК) – приблизно на 50%, а також зниження ризику смерті від усіх причин (приблизно на 10%) на тлі застосування цих препаратів порівняно з використанням варфарину (Ruff C.T. et al., 2014). На цей час усі нові ПОАК (ривароксабан, дабігатран, апіксабан і едоксабан) визнані високоефективними лікарськими препаратами, які значуще знижують ризик інсульту (Connolly S.J. et al., 2009; Patel M.R. et al., 2011; Lopes R.D. et al., 2012; Giugliano R.P. et al., 2013).

При цьому узагальнений аналіз даних 220 наукових статей, опублікованих за період 2000-2018 рр., дав можливість зробити висновок про те, що в профілактиці інсульту при ФП апіксабан і дабігатран перевершують варфарин, а ривароксабан за ефективністю зіставний з варфарином (Lowenstern A. et al., 2018). Зокрема, порівняно з варфарином апіксабан знижує ризик:

ІІ або системної емболії (СЕ) на 8%;

геморагічного інсульту на 55%;

летальної кровотечі на 50%;

ВЧК на 58%;

смерті від усіх причин на 11%.

 

З метою оцінки ефективності та безпеки апіксабану у вторинній профілактиці інсульту наразі проведено 2 великих дослідження – AVERROES і ARISTOTLE. Так, в ході дослідження AVERROES було підтверджено високу безпеку апіксабану і його високу ефективність у вторинній профілактиці інсульту у підгрупі пацієнтів, які раніше перенесли ІІ або ТІА (Diener HC. et al., 2012). Порівняно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) лікування апіксабаном приводило до вражаючого статистично значущого зниження частоти інсульту або СЕ – на 71%, тоді як за ризиком великих кровотеч значущих відмінностей між даними препаратами не було, тобто безпека апіксабану була порівняна з такою АСК. Як показали результати дослідження ARISTOTLE (Granger C.B. et al., 2011), порівняно з варфарином апіксабан забезпечував зниження частоти: 

інсульту або СЕ на 24%;

великої кровотечі на 27%;

ВЧК на 63%;

смерті на 11%.

 

У дослідженні ARISTOTLE також було встановлено, що ризик повторного інсульту в цілому вищий, ніж ризик первинного. Так, ризик повторної кардіогенної емболії при НКФП у перші 14 днів після ІІ становить 0,5-1,3% на день. Геморагічна трансформація (ГТ) виникає приблизно в 10% випадків ІІ. При цьому в настанові ESO з антитромботичної терапії з метою вторинної профілактики ІІ та інших ТЕУ у пацієнтів з інсультом/ТІА та НКФП (Klijn C. et al., 2019) відзначається неможливість дати чіткі рекомендації відносно оптимального строку початку лікування антикоагулянтами після інсульту/ТІА. Однак практичний досвід говорить про те, що час початку антикоагулянтної профілактики залежить від особливостей інсульту та наявності чи відсутності ГТ, але вона однозначно має бути розпочата ще на етапі стаціонарного лікування (до виписки). Експерти Європейської асоціації серцевого ритму (EHRA; Steffel J. et al., 2018) дотримуються думки про те, що у пацієнтів з ТІА на тлі НКФП терапію ПОАК слід починати вже через 1 добу після даної події. У пацієнтів з НКФП з ІІ та персистуючим легким неврологічним дефіцитом (за відсутності погіршення стану або при клінічному покращенні) терапію ПОАК рекомендується починати через ≥3-4 доби після початку ІІ. У пацієнтів з ІІ та персистуючим помірним неврологічним дефіцитом спочатку слід виключити ГТ методом комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії протягом 24 год до початку терапії ПОАК і потім ініціювати її протягом ≥6-8 діб після ІІ; у хворих з персистуючим важким неврологічним дефіцитом слід переконатися у відсутності ГТ аналогічним чином і починати терапію ПОАК через ≥12-14 діб після розвитку ІІ.

 

Гетьман

Тему вибору антикоагулянтів у пацієнтів з НКФП продовжила старший науковий співробітник відділу аритмій серця ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Таїсія В'ячеславівна Гетьман, яка присвятила свою доповідь особливостям призначення цих препаратів у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС).

Актуальність коморбідності ІХС і ФП зумовлена насамперед тим, що частота розвитку ускладнень (інфаркт міокарда, інсульт, кровотечі, смерть) у пацієнтів з даною поєднаною патологією набагато вища, ніж у осіб з ІХС без ФП (Schmitt J. et al., 2009). Відповідно до рекомендацій EHRA (2018), пацієнти зі стабільною ІХС і ФП повинні отримувати тільки монотерапію оральними антикоагулянтами, а не комбіноване лікування. Щодо пацієнтів з ФП і ІХС, у яких розвивається гострий коронарний синдром (ГКС), то протягом першого року після виникнення даного ускладнення їм слід призначати подвійну терапію на основі орального антикоагулянта та антиагреганта (Steffel J. et al., 2018).

 

На окремий розгляд заслуговує питання про тактику ведення пацієнтів з ІХС і ФП, яким проводиться черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Якщо ЧКВ виконується в плановому порядку при стабільній ІХС у пацієнта з ФП, який вже отримує терапію будь-яким ПОАК, таке лікування необхідно перервати як мінімум за 12-24 год до втручання; при проведенні ЧКВ застосовується стандартна перипроцедурна терапія. У разі ургентного ЧКВ у пацієнта з ГКС із підйомом сегмента ST терапію ПОАК також слід перервати і призначити АСК у навантажувальній дозі 150-300 мг у комбінації з інгібітором P2Y12 рецепторів тромбоцитів. При здійсненні ЧКВ таким пацієнтам рекомендується введення парентеральних антикоагулянтів незалежно від часу прийому останньої дози ПОАК. У осіб з ФП, у яких розвивається ГКС без підйому сегмента ST, також слід перервати терапію ПОАК і призначити АСК у навантажувальній дозі 150-300 мг у комбінації з інгібітором P2Y12 рецепторів тромбоцитів. Через ≥12 год після прийому останньої дози ПОАК у них необхідно почати терапію фондапаринуксом або еноксапарином; у більш ургентних ситуаціях негайно проводиться ЧКВ (Steffel J. et al., 2018).

 

Вибір на користь подвійної або потрійної антитромбоцитарної терапії, яка здійснюється протягом першого року після ГКС/ЧКВ у пацієнтів з ІХС і ФП, залежить від співвідношення ризику серцево-судинних ускладнень і ризику кровотеч у конкретного хворого (Steffel J. et al., 2018). У пацієнтів з високим ризиком ішемічних подій стандартна тривалість потрійної терапії становить 1-6 міс. із наступним переходом на подвійну антитромбоцитарну терапію (ПААТ) ПОАК та інгібітором P2Y12 рецепторів тромбоцитів. При цьому у більшості осіб з ФП і підвищеним ризиком інсульту після ГКС ранній початок ПААТ є обґрунтованим. Саме ця тактика може розглядатися як основна з урахуванням співвідношення користь/ризик і безпеки лікування з погляду мінімізації ризику кровотеч; акцент на пріоритетність останнього параметра зроблений у всіх нещодавніх міжнародних рекомендаціях (настанова AHA/ACC/HRS з ведення пацієнтів з ФП, 2019). ПААТ з використанням ПОАК та інгібітора P2Y12 може бути почата через 1-7 днів після гострої фази без необхідності потрійної терапії.

Доказова база, яка обґрунтовує дані рекомендації з ведення пацієнтів з ФП і ГКС/ЧКВ, ґрунтується на результатах 3 масштабних проспективних досліджень із застосуванням ПОАК:

PIONEER AF-PCI (ривароксабан) – 2100 пацієнтів з НКФП, яким було проведено ЧКВ;

RE-DUAL PCI (дабігатран) – 2500 пацієнтів з НКФП з ГКС або ЧКВ;

AUGUSTUS (апіксабан) – 4600 пацієнтів з НКФП з ГКС або ЧКВ;

 

Результати дослідження PIONEER AF-PCI продемонстрували достовірне зниження частоти кровотеч на тлі ПААТ з використанням ривароксабану і клопідогрелю порівняно з потрійною терапією (ривароксабан + клопідогрель + варфарин). Однак у даному дослідженні не було групи пацієнтів, які отримували потрійну терапію ривароксабаном, клопідогрелем і АСК, і це не дозволяє однозначно відповістити на запитання про те, що саме приводило до зниження ризику кровотеч – застосування даного ПОАК чи просто відмова від застосування АСК. Те ж саме стосується дослідження RE-DUAL PCI, у якому вивчалася тільки ПААТ комбінацією дабігатарану і клопідогрелю; воно характеризувалось значущим зниженням ризику кровотеч, однак дані про ефекти потрійної терапії з включенням АСК були відсутні. Дослідження AUGUSTUS (Lopes R.D. et al., 2019) відрізняється від двох вищевказаних тим, що в ньому, крім ПААТ (клопідогрель + апіксабан або клопідогрель + АВК), оцінювалася і потрійна терапія (клопідогрель + апіксабан + АСК і клопідогрель + АВК + АСК). Його результати показали, що як подвійна, так і потрійна антитромбоцитарна терапія на основі апіксабану достовірно безпечніша в плані зниження частоти кровотеч, ніж схеми на основі АВК. Щодо ефективності, то в дослідженні AUGUSTUS ПААТ (апіксабан + клопідогрель) і потрійна (апіксабан + клопідогрель + АСК) антитромбоцитарна терапія достовірно перевершували аналогічні режими на основі АВК (варфарин + клопідогрель або варфарин + клопідогрель + АСК) у пацієнтів з ФП, які нещодавно перенесли ГКС і/або ЧКВ. При цьому додавання до ПААТ на основі апіксабану АСК або плацебо не супроводжувалося достовірною відмінністю в смертності або частоті госпіталізацій.

 

У настанові Європейського товариства кардіологів (ESC, 2017) наводяться такі рекомендації щодо мінімізації ризику геморагічних ускладнень у пацієнтів, які отримують антикоагулянти:

обов'язково потрібно оцінити ішемічний і геморагічний ризик, використовуючи всі валідовані шкали (ABC, CHA2DS2-VASс, HAS-BLED), з фокусом на фактори, що модифікуються;

потрійна антитромбоцитарна терапія має бути якомога коротшою – у більшості випадків замість неї після ЧКВ повинна розглядатися ПААТ (антикоагулянт + клопідогрель);

за відсутності протипоказань до призначення ПОАК слід розглядати їх використання замість варфарину;

при призначенні АВК (варфарин) показник МНВ має перебувати на нижніх цільових рівнях і максимально в терапевтичному інтервалі (>65-75%);

розглядати призначення знижених доз ПОАК, що підтвердили свою ефективність і безпеку в доказових дослідженнях;

клопідогрель – антиагрегантний препарат вибору;

при виборі потрійної антитромбоцитарної терапії слід використовувати низьку (≤100 мг) дозу АСК;

показане рутинне застосування інгібіторів протонної помпи з метою профілактики шлунково-кишкових кровотеч.

 

Таким чином, більшості пацієнтів з ФП після ГКС і проведеного ЧКВ доцільно призначати ПААТ на основі клопідогрелю і ПОАК (апіксабан, ривароксабан або дабігатран) на строк 12 міс. Через рік після ГКС і ЧКВ слід відмінити антиагрегантну терапію та рекомендувати продовжити прийом ПОАК у режимі монотерапії.  

 

Романова
Старший науковий співробітник відділу аритмій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України», кандидат медичних наук Олена Миколаївна Романова розповіла про те, як отримані в реальній клінічній практиці дані впливають на вибір ПОАК у пацієнтів з ФП.
Реальна клінічна практика часто відрізняється від результатів тих досліджень, які надають науковцям і клініцистам першу інформацію про принципово нові препарати, які вперше виводяться на світовий фармацевтичний ринок. Застосування таких препаратів у реальній клінічній практиці у великої кількості пацієнтів різних категорій дозволяє зробити важливі висновки як про очікувані ефекти подібної терапії, так і про раніше не встановлені небажані явища. Зараз у розпорядженні клініцистів з'явилися інноваційні лікарські препарати з класу ПОАК, які дають можливість проводити високоефективну профілактику інсульту і СЕ. Ризик інсульту у конкретного пацієнта визначається згідно з оцінкою за шкалою CHA2DS2-VASc, в основу якої покладені відомості про основну патологію та супутні захворювання. Як відомо, наявність у пацієнта ФП підвищує ризик інсульту приблизно в 5 разів (Wolf P.A. et al., 1991). Саме ФП виступає причиною розвитку до 20% усіх інсультів у США; при цьому клінічний перебіг інсульту, зумовленого ФП, є більш важким (Fuster V. et al., 2006).
 

На жаль, приблизно у 75% випадків інсульт виявляється першим клінічним проявом ФП (Hart R.J. et al., 2000). Ризик інсульту при ФП не залежить від наявності симптомів (Page R.L. et al., 2003). Так, серед пацієнтів з високим ризиком за шкалою CHA2DS2-VASc (>2 балів) близько 2/3 становлять хворі, які взагалі не відчувають ФП або її прояви не впливають на їхнє повсякденне життя і не змушують звертатися по медичну допомогу. Тому незалежно від наявності чи відсутності симптоматики ФП у кожного пацієнта з цим порушенням серцевого ритму необхідно в обов'язковому порядку проводити профілактику інсульту.
На цей час в Україні зареєстровано 3 препарати з класу ПОАК, які дають можливість здійснювати ефективну профілактику кардіоемболічного інсульту: ривароксабан, дабігатран і апіксабан. Ці препарати відрізняються один від одного своєю фармакокінетикою та профілем взаємодії з іншими лікарськими засобами, а також продемонстрували різні результати застосування як у ході РКД, так і в реальній клінічній практиці.
Щодо реальної клінічної практики значний інтерес становить аналіз інформації, накопиченої в 5 найбільших американських базах даних – CMS Medicare, MarketScan, Humana, Optum і PharMetrics, які в цілому охоплюють понад 180 млн мешканців США. Ефективність і безпека ПОАК у пацієнтів з НКФП представлені за базою даних дослідження ARISTOPHANES (Lip et al., 2018). Всі 3 нові ПОАК порівнювали з класичним АВК варфарином. Було показано (Lip et al., 2018), що у пацієнтів, що отримували апіксабан, відзначалася достовірно менша кумулятивна частота інсульту/СЕ і серйозних кровотеч, ніж у тих, хто приймав варфарин. Аналогічні дані були отримані і стосовно дабігатрану. Щодо риварокасбану, то у пацієнтів, які його отримували, також відзначалося зниження кумулятивної частоти інсульту/СЕ порівняно з варфарином, однак частота серйозних кровотеч була порівнянною з такою при застосуванні варфарину.

 

Аналіз зазначених баз даних також дозволив безпосередньо порівняти результати застосування різних ПОАК у реальній клінічній практиці. Так, при порівнянні апіксабану і дабігатрану не виявлено достовірних відмінностей, тоді як порівняно з ривароксабаном застосування апіксабану забезпечувало нижчу сукупну частоту інсульту/СЕ і серйозної кровотечі в рамках періоду спостереження (Lip et al., 2018). Пацієнти, які отримували дабігатран, мали подібну кумулятивну частоту інсульту/СЕ і значно нижчу кумулятивну частоту серйозних кровотеч порівняно з хворими, які приймали ривароксабан протягом періоду спостереження. Щодо виникнення у пацієнтів з НКФП першої великої кровотечі, то її частота в дослідженні ARISTOTLE (Granger et al., 2011) становила 2,13% випадків на рік у групі апіксабану і 3,09% – у групі варфарину. Однак у реальній клінічній практиці, згідно з аналізом бази реальних даних MarketScan (Lip G. et al., 2015), велика кровотеча, яка вимагає госпіталізації, майже в 2 рази частіше розвивалася на тлі прийому варфарину (4,66% на рік), ніж при прийомі апіксабану (2,35% на рік).  
В іншому порівняльному дослідженні (Lin I. et al., 2015) із застосуванням реальних даних (Humedica, США) загальна частка пацієнтів з будь-якою кровотечею при застосуванні апіксабану і дабігатрану була меншою, ніж при використанні варфарину і ривароксабану. Було чітко показано, що протягом перших 3 міс. прийому препарату кровотеча спостерігалася приблизно у 15% пацієнтів, які приймають варфарин і ривароксабан, проти 9-11% пацієнтів, які отримують апіксабан і дабігатран.

 

Доволі значну базу даних про застосування ПОАК у пацієнтів з НКФП також має американська лікарня Premier: при аналізі даних 74 730 пацієнтів з НКФП, які приймали ПОАК, було показано, що ризик повторної госпіталізації з будь-якої причини протягом 1 міс. становив 1,1 (р=0,18) у групі дабігатрану та апіксабану і 1,2 (р<0,001) у групі ривароксабану та апіксабану (Deitelzweig S. et al., 2015). Ризик повторної госпіталізації у зв'язку з кровотечею протягом 1 міс. дорівнював 1,2 (р=0,13) у групі дабігатрану та апіксабану і 1,4 (р<0,01) у групі ривароксабану та апіксабану.
Ретроспективний когортний аналіз ризику розвитку великої кровотечі та госпіталізації у зв'язку з нею у пацієнтів, які отримували вперше призначене лікування ривароксабаном (n=5623), дабігатраном (n=2153) або апіксабаном (n=1374) в амбулаторних умовах, був виконаний з використанням бази даних PharMetrics Plus (Deitelzweig S. et al., 2015) у період з 1 січня 2012 р. по 31 серпня 2014 р. Було показано, що ризик великої кровотечі значно підвищувався у пацієнтів, які приймали ривароксабан, порівняно з пацієнтами, яким був призначений апіксабан; істотної різниці в ризику великої кровотечі між терапією дабігатраном і апіксабаном не відзначалося. Що стосується госпіталізації з будь-якої причини, то її ризик значно підвищувався у пацієнтів, які отримували ривароксабан і дабігатран, порівняно з хворими, які приймали апіксабан.

 

Окремим питанням, що заслуговує на ґрунтовний розгляд, є антикоагулянтна терапія в особливих когортах пацієнтів, ведення яких вимагає, без перебільшення, ювелірного підходу до лікування, оскільки у них вище частота як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень. Данське когортне дослідження за участю пацієнтів з ФП і хронічною хворобою нирок (ХХН) (n=132 372) показало, що при хронічній нирковій недостатності відзначається значуще підвищення частоти як кровотеч, так і інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень (Olesen J.B. et al., 2012). При цьому відомо, що ПОАК значно різняться між собою за значущістю ниркового шляху екскреції препарату: так, нирками виводиться 85% прийнятої дози дабігатрану, 33% – ривароксабану і 27% – апіксабану. У ході субаналізу результатів дослідження ARISTOTLE (Hohnloser S.H. et al., 2012), у якому вивчалися результати лікування апіксабаном залежно від ниркової функції, було чітко показано, що апіксабан був ефективнішим у плані профілактики інсульту/СЕ при будь-якій швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та асоціювався з меншою кількістю великих кровотеч, аніж варфарин, у всіх підгрупах, виділених залежно від ШКФ (>80 мл/хв, >50-80 мл/хв, ≤50 мл/хв). В опублікованій у 2019 р. оновленій настанові АНА/АСС/HRS з ведення пацієнтів з ФП (January C.T. et al.) вказується, що у пацієнтів з ФП, які перебувають на діалізі, для пероральної антикоагуляції доцільно призначати варфарин або апіксабан.
У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ 15-29 мл/хв), а також у осіб з рівнем сироваткового креатиніну ≥133 мкмоль/л апіксабан призначається в дозі 2,5 мг 2 р/добу. При призначенні ПОАК пацієнтам з патологією нирок стан ниркової функції необхідно контролювати в динаміці. Строк повторного контрольного огляду і лабораторного моніторингу визначається за формулою, в якій значення кліренсу креатиніну необхідно поділити на 10. Отримане число відповідатиме кількості місяців, через яку необхідно повторити аналізи.

 

Провідний науковий співробітник відділу реанімації та інтенсивної терапії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України», доктор медичних наук Олег Ігорович Іркін запропонував аудиторії розглянути питання про те, чи всі ПОАК однакові чи між ними існують певні відмінності.
- На цей час в Україні доступні 3 представники класу ПОАК: ривароксабан, дабігатран і апіксабан. У класі ПОАК виділяють прямі блокатори тромбіну (дабігатран) і блокатори Ха фактора згортання крові (ривароксабан, апіксабан і поки не зареєстровані в нашій країні едоксабан і бетриксабан). Загальною характеристикою всіх ПОАК є використання як транспортера Р-глікопротеїну, що визначає ряд їх клінічних взаємодій з іншими препаратами, які також використовують цей транспортер. Прямий інгібітор тромбіну дабігатран є пролікарським засобом, але не метаболізується в печінці системою цитохрому Р450, його біотрансформація відбувається в кишечнику. Біодоступність дабігатрану становить близько 3-7%, але, враховуючи цей факт, вироблена доза препарату, ефективна для запобігання інсульту при ФП. Ривароксабан і апіксабан, будучи ліками, проходять метаболізм у печінці, але лише при виведенні з організму. Біодоступність ривароксабану при прийомі натще становить 66%, а при прийомі з їжею зростає до 100%.
 

В ході проведених клінічних досліджень різні ПОАК продемонстрували різний вплив на смертність, частоту виникнення великих кровотеч і ВЧК. Однак порівнювати ці дослідження безпосередньо не можна, тому що вони мали різний дизайн. У цілому, за даними клінічних досліджень RE-LY (дабігатран 150 мг або 110 мг 2 р/добу), ARISTOTLE (апіксабан 5 мг/2,5 мг 2 р/добу), ROCKET AF (ривароксабан 20 мг/15 мг 1 р/добу), ENCAGE AF TIMI 48 (едоксабан 60 мг/30 мг 1 р/добу), всі ПОАК асоціюються з покращенням результатів у пацієнтів з НКФП порівняно з варфарином.
Таким чином, НОАК відрізняються між собою механізмом дії, фармакокінетикою, режимом дозування, ризиками міжлікарської  взаємодії та профілем безпеки. При цьому вкрай важливе значення має переважний шлях виведення препарату, особливо це актуально при порушенні функції нирок. Наслідком цього є різний підхід до дозування препаратів. Корекція дози нових ПОАК проводиться залежно від ступеня виразності порушення функції нирок (безпосередньо це стосується тільки ривароксабану). Дозування ривароксабану здійснюється залежно від ШКФ: ≥50 мл/хв – 20 мг 1 р/добу, 15-49 мл/хв – 15 мг 1 р/добу, <15 мл/хв – не рекомендується. Дабігатран протипоказаний при ШКФ <30 мл/хв, однак важливим моментом у режимі дозування є вік: так, у Європі призначення дабігатрану особам старше 80 років не показане. Доза апіксабану знижується до 2,5 мг 2 р/добу при ШКФ 15-29 мл/хв або за наявності двох із перерахованих далі факторів: рівень сироваткового креатиніну ≥133 мкмоль/л, вік ≥80 років і вага <60 кг; при ШКФ <15 мл/хв препарат офіційно не рекомендується. Оновлена в 2019 р. настанова AHA/ACC/HRS з ведення пацієнтів з ФП (January C.T. et al., 2019) вказує, що у пацієнтів з термінальною стадією хронічної хвороби нирок і у хворих, які перебувають на діалізі, як антикоагулянти рекомендовано застосовувати варфарин або апіксабан.

 

Важливо пам'ятати і про особливості прийому ПОАК при печінковій недостатності. Практична настанова EHRA (2018) вказує (Steffel J. et al., 2018), що при печінковій недостатності класу В і С за класифікацією Чайльда-Туркотта-П'ю використання ривароксабану протипоказане. Дабігатран, апіксабан і едоксабан при печінковій недостатності класу В слід застосовувати з обережністю та не застосовувати – при печінковій недостатності класу С.
Таким чином, на сьогодні 4 різних ПОАК схвалені для профілактики інсульту у пацієнтів із ФП. З них у дабігатрану є специфічний антидот – реверсант, який вже зареєстрований у нашій країні. Торік Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) США вже був схвалений також реверсант для апіксабану, ривароксбану та еноксапарину, схвалення і реєстрація якого найближчим часом заплановані й у Європі.
Призначаючи той чи інший ПОАК, лікар ставить перед собою мету захистити пацієнта від виникнення інсульту і водночас мінімізувати ризик розвитку кровотеч і низки інших побічних явищ антикоагулянтної терапії. На цей час як у клінічних дослідженнях (ARISTOTLE), так і в реальній клінічній практиці (ARISTOPHANE) були переконливо доведені ефективність і висока безпека апіксабану порівняно з варфарином у плані зниження ризику інсульту/СЕ і кровотеч відповідно. Крім того, сьогодні проводиться цілий ряд клінічних випробувань з метою подальшого розширення потенційної сфери клінічного застосування апіксабану, в тому числі в педіатричній (профілактика та лікування тромбозів у дітей – 4 дослідження) та онкологічній практиці (профілактика та лікування тромбозів у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями – 11 досліджень). Вибір саме апіксабану для проведення таких досліджень є ще одним яскравим свідченням найвищого профілю ефективності та безпеки даного препарату.

Підготувала Олена Зотова

Переклад українською мовою статті Антикоагулянтная терапия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: какими инновационными возможностями мы располагаем сегодня? По материалам IX Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины, 16-17 мая, г. Киев, Здоров’я України №10(455) 2019р

PP-CVP-UKR-0008

 

Терапевтичні напрямки по темі :