Реальна клінічна практика часто відрізняється від результатів тих досліджень, які надають науковцям і клініцистам першу інформацію про принципово нові препарати, які вперше виводяться на світовий фармацевтичний ринок. Застосування таких препаратів у реальній клінічній практиці у великої кількості пацієнтів різних категорій дозволяє зробити важливі висновки як про очікувані ефекти подібної терапії, так і про раніше не встановлені небажані явища. Зараз у розпорядженні клініцистів з'явилися інноваційні лікарські препарати з класу ПОАК, які дають можливість проводити високоефективну профілактику інсульту і СЕ. Ризик інсульту у конкретного пацієнта визначається згідно з оцінкою за шкалою CHA2DS2-VASc, в основу якої покладені відомості про основну патологію та супутні захворювання. Як відомо, наявність у пацієнта ФП підвищує ризик інсульту приблизно в 5 разів (Wolf P.A. et al., 1991). Саме ФП виступає причиною розвитку до 20% усіх інсультів у США; при цьому клінічний перебіг інсульту, зумовленого ФП, є більш важким (Fuster V. et al., 2006).

 

На жаль, приблизно у 75% випадків інсульт виявляється першим клінічним проявом ФП (Hart R.J. et al., 2000). Ризик інсульту при ФП не залежить від наявності симптомів (Page R.L. et al., 2003). Так, серед пацієнтів з високим ризиком за шкалою CHA2DS2-VASc (>2 балів) близько 2/3 становлять хворі, які взагалі не відчувають ФП або її прояви не впливають на їхнє повсякденне життя і не змушують звертатися по медичну допомогу. Тому незалежно від наявності чи відсутності симптоматики ФП у кожного пацієнта з цим порушенням серцевого ритму необхідно в обов'язковому порядку проводити профілактику інсульту.
На цей час в Україні зареєстровано 3 препарати з класу ПОАК, які дають можливість здійснювати ефективну профілактику кардіоемболічного інсульту: ривароксабан, дабігатран і апіксабан. Ці препарати відрізняються один від одного своєю фармакокінетикою та профілем взаємодії з іншими лікарськими засобами, а також продемонстрували різні результати застосування як у ході РКД, так і в реальній клінічній практиці.
Щодо реальної клінічної практики значний інтерес становить аналіз інформації, накопиченої в 5 найбільших американських базах даних – CMS Medicare, MarketScan, Humana, Optum і PharMetrics, які в цілому охоплюють понад 180 млн мешканців США. Ефективність і безпека ПОАК у пацієнтів з НКФП представлені за базою даних дослідження ARISTOPHANES (Lip et al., 2018). Всі 3 нові ПОАК порівнювали з класичним АВК варфарином. Було показано (Lip et al., 2018), що у пацієнтів, що отримували апіксабан, відзначалася достовірно менша кумулятивна частота інсульту/СЕ і серйозних кровотеч, ніж у тих, хто приймав варфарин. Аналогічні дані були отримані і стосовно дабігатрану. Щодо риварокасбану, то у пацієнтів, які його отримували, також відзначалося зниження кумулятивної частоти інсульту/СЕ порівняно з варфарином, однак частота серйозних кровотеч була порівнянною з такою при застосуванні варфарину.

Аналіз зазначених баз даних також дозволив безпосередньо порівняти результати застосування різних ПОАК у реальній клінічній практиці. Так, при порівнянні апіксабану і дабігатрану не виявлено достовірних відмінностей, тоді як порівняно з ривароксабаном застосування апіксабану забезпечувало нижчу сукупну частоту інсульту/СЕ і серйозної кровотечі в рамках періоду спостереження (Lip et al., 2018). Пацієнти, які отримували дабігатран, мали подібну кумулятивну частоту інсульту/СЕ і значно нижчу кумулятивну частоту серйозних кровотеч порівняно з хворими, які приймали ривароксабан протягом періоду спостереження. Щодо виникнення у пацієнтів з НКФП першої великої кровотечі, то її частота в дослідженні ARISTOTLE (Granger et al., 2011) становила 2,13% випадків на рік у групі апіксабану і 3,09% – у групі варфарину. Однак у реальній клінічній практиці, згідно з аналізом бази реальних даних MarketScan (Lip G. et al., 2015), велика кровотеча, яка вимагає госпіталізації, майже в 2 рази частіше розвивалася на тлі прийому варфарину (4,66% на рік), ніж при прийомі апіксабану (2,35% на рік).  
В іншому порівняльному дослідженні (Lin I. et al., 2015) із застосуванням реальних даних (Humedica, США) загальна частка пацієнтів з будь-якою кровотечею при застосуванні апіксабану і дабігатрану була меншою, ніж при використанні варфарину і ривароксабану. Було чітко показано, що протягом перших 3 міс. прийому препарату кровотеча спостерігалася приблизно у 15% пацієнтів, які приймають варфарин і ривароксабан, проти 9-11% пацієнтів, які отримують апіксабан і дабігатран.

Доволі значну базу даних про застосування ПОАК у пацієнтів з НКФП також має американська лікарня Premier: при аналізі даних 74 730 пацієнтів з НКФП, які приймали ПОАК, було показано, що ризик повторної госпіталізації з будь-якої причини протягом 1 міс. становив 1,1 (р=0,18) у групі дабігатрану та апіксабану і 1,2 (р<0,001) у групі ривароксабану та апіксабану (Deitelzweig S. et al., 2015). Ризик повторної госпіталізації у зв'язку з кровотечею протягом 1 міс. дорівнював 1,2 (р=0,13) у групі дабігатрану та апіксабану і 1,4 (р<0,01) у групі ривароксабану та апіксабану.
Ретроспективний когортний аналіз ризику розвитку великої кровотечі та госпіталізації у зв'язку з нею у пацієнтів, які отримували вперше призначене лікування ривароксабаном (n=5623), дабігатраном (n=2153) або апіксабаном (n=1374) в амбулаторних умовах, був виконаний з використанням бази даних PharMetrics Plus (Deitelzweig S. et al., 2015) у період з 1 січня 2012 р. по 31 серпня 2014 р. Було показано, що ризик великої кровотечі значно підвищувався у пацієнтів, які приймали ривароксабан, порівняно з пацієнтами, яким був призначений апіксабан; істотної різниці в ризику великої кровотечі між терапією дабігатраном і апіксабаном не відзначалося. Що стосується госпіталізації з будь-якої причини, то її ризик значно підвищувався у пацієнтів, які отримували ривароксабан і дабігатран, порівняно з хворими, які приймали апіксабан.

Окремим питанням, що заслуговує на ґрунтовний розгляд, є антикоагулянтна терапія в особливих когортах пацієнтів, ведення яких вимагає, без перебільшення, ювелірного підходу до лікування, оскільки у них вище частота як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень. Данське когортне дослідження за участю пацієнтів з ФП і хронічною хворобою нирок (ХХН) (n=132 372) показало, що при хронічній нирковій недостатності відзначається значуще підвищення частоти як кровотеч, так і інсульту та інших тромбоемболічних ускладнень (Olesen J.B. et al., 2012). При цьому відомо, що ПОАК значно різняться між собою за значущістю ниркового шляху екскреції препарату: так, нирками виводиться 85% прийнятої дози дабігатрану, 33% – ривароксабану і 27% – апіксабану. У ході субаналізу результатів дослідження ARISTOTLE (Hohnloser S.H. et al., 2012), у якому вивчалися результати лікування апіксабаном залежно від ниркової функції, було чітко показано, що апіксабан був ефективнішим у плані профілактики інсульту/СЕ при будь-якій швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) та асоціювався з меншою кількістю великих кровотеч, аніж варфарин, у всіх підгрупах, виділених залежно від ШКФ (>80 мл/хв, >50-80 мл/хв, ≤50 мл/хв). В опублікованій у 2019 р. оновленій настанові АНА/АСС/HRS з ведення пацієнтів з ФП (January C.T. et al.) вказується, що у пацієнтів з ФП, які перебувають на діалізі, для пероральної антикоагуляції доцільно призначати варфарин або апіксабан.
У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (ШКФ 15-29 мл/хв), а також у осіб з рівнем сироваткового креатиніну ≥133 мкмоль/л апіксабан призначається в дозі 2,5 мг 2 р/добу. При призначенні ПОАК пацієнтам з патологією нирок стан ниркової функції необхідно контролювати в динаміці. Строк повторного контрольного огляду і лабораторного моніторингу визначається за формулою, в якій значення кліренсу креатиніну необхідно поділити на 10. Отримане число відповідатиме кількості місяців, через яку необхідно повторити аналізи.

В ході проведених клінічних досліджень різні ПОАК продемонстрували різний вплив на смертність, частоту виникнення великих кровотеч і ВЧК. Однак порівнювати ці дослідження безпосередньо не можна, тому що вони мали різний дизайн. У цілому, за даними клінічних досліджень RE-LY (дабігатран 150 мг або 110 мг 2 р/добу), ARISTOTLE (апіксабан 5 мг/2,5 мг 2 р/добу), ROCKET AF (ривароксабан 20 мг/15 мг 1 р/добу), ENCAGE AF TIMI 48 (едоксабан 60 мг/30 мг 1 р/добу), всі ПОАК асоціюються з покращенням результатів у пацієнтів з НКФП порівняно з варфарином.
Таким чином, НОАК відрізняються між собою механізмом дії, фармакокінетикою, режимом дозування, ризиками міжлікарської  взаємодії та профілем безпеки. При цьому вкрай важливе значення має переважний шлях виведення препарату, особливо це актуально при порушенні функції нирок. Наслідком цього є різний підхід до дозування препаратів. Корекція дози нових ПОАК проводиться залежно від ступеня виразності порушення функції нирок (безпосередньо це стосується тільки ривароксабану). Дозування ривароксабану здійснюється залежно від ШКФ: ≥50 мл/хв – 20 мг 1 р/добу, 15-49 мл/хв – 15 мг 1 р/добу, <15 мл/хв – не рекомендується. Дабігатран протипоказаний при ШКФ <30 мл/хв, однак важливим моментом у режимі дозування є вік: так, у Європі призначення дабігатрану особам старше 80 років не показане. Доза апіксабану знижується до 2,5 мг 2 р/добу при ШКФ 15-29 мл/хв або за наявності двох із перерахованих далі факторів: рівень сироваткового креатиніну ≥133 мкмоль/л, вік ≥80 років і вага <60 кг; при ШКФ <15 мл/хв препарат офіційно не рекомендується. Оновлена в 2019 р. настанова AHA/ACC/HRS з ведення пацієнтів з ФП (January C.T. et al., 2019) вказує, що у пацієнтів з термінальною стадією хронічної хвороби нирок і у хворих, які перебувають на діалізі, як антикоагулянти рекомендовано застосовувати варфарин або апіксабан.

Важливо пам'ятати і про особливості прийому ПОАК при печінковій недостатності. Практична настанова EHRA (2018) вказує (Steffel J. et al., 2018), що при печінковій недостатності класу В і С за класифікацією Чайльда-Туркотта-П'ю використання ривароксабану протипоказане. Дабігатран, апіксабан і едоксабан при печінковій недостатності класу В слід застосовувати з обережністю та не застосовувати – при печінковій недостатності класу С.
Таким чином, на сьогодні 4 різних ПОАК схвалені для профілактики інсульту у пацієнтів із ФП. З них у дабігатрану є специфічний антидот – реверсант, який вже зареєстрований у нашій країні. Торік Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) США вже був схвалений також реверсант для апіксабану, ривароксбану та еноксапарину, схвалення і реєстрація якого найближчим часом заплановані й у Європі.
Призначаючи той чи інший ПОАК, лікар ставить перед собою мету захистити пацієнта від виникнення інсульту і водночас мінімізувати ризик розвитку кровотеч і низки інших побічних явищ антикоагулянтної терапії. На цей час як у клінічних дослідженнях (ARISTOTLE), так і в реальній клінічній практиці (ARISTOPHANE) були переконливо доведені ефективність і висока безпека апіксабану порівняно з варфарином у плані зниження ризику інсульту/СЕ і кровотеч відповідно. Крім того, сьогодні проводиться цілий ряд клінічних випробувань з метою подальшого розширення потенційної сфери клінічного застосування апіксабану, в тому числі в педіатричній (профілактика та лікування тромбозів у дітей – 4 дослідження) та онкологічній практиці (профілактика та лікування тромбозів у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями – 11 досліджень). Вибір саме апіксабану для проведення таких досліджень є ще одним яскравим свідченням найвищого профілю ефективності та безпеки даного препарату.

Підготувала Олена Зотова

Переклад українською мовою статті Антикоагулянтная терапия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: какими инновационными возможностями мы располагаем сегодня? По материалам IX Научно-практической конференции Ассоциации аритмологов Украины, 16-17 мая, г. Киев, Здоров’я України №10(455) 2019р