Skip directly to content

Вибір дози аторвастатину з позицій прогнозу

П'ятого квітня відбулася онлайн-конференція «Рекомендації щодо вибору дози статину з позиції прогнозу лікування», яка об'єднала в режимі електронного зв'язку Київ, Одесу, Дніпро і Харків. Програма заходу охоплювала доповіді провідних фахівців з України та Нідерландів, сесію запитань та відповідей і розбір клінічних випадків.

Провідний науковий співробітник відділу інтервенційної кардіології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. академіка М. Д. Стражеска» НАМН України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Максим Юрійович Соколов присвятив свій виступ патогенезу коронарного атеросклерозу, методам його діагностики і лікування, зокрема використанню високих доз статинів у разі гострої коронарної патології. Холестерин (ХС) поділяється на значно більшу кількість фракцій, ніж зазвичай виділяють, а саме близько 16. Що нижча густина фракції, то вона шкідливіша. Тригліцериди (ТГ) і їхні компоненти (жирні кислоти) — найбільш енергомісткі молекули людського організму (9,4 ккал/г). Людина з масою тіла 68 кг і вмістом жиру 20 % здатна зберегти понад 120 тис. ккал. Еквівалентний обсяг енергії, акумульований у глікогені, потребував би маси тіла 182 кг, оскільки збереження 1 г цієї речовини вимагає 3–4 г води й електролітів. Тому частково ТГ корисні для організму, проте їхній метаболізм і розпад мають відбуватися без будь-яких порушень. Своєю чергою ліпопротеїди високої густини (ЛПВГ) є протекторними частинками, оскільки сприяють вилученню ХС з клітин і його виведенню через шлунково-кишковий тракт.

Однією з ланок патогенезу атеросклерозу є підвищена проникність ендотелію. За наявності ендотеліальних дефектів молекули ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) проникають в інтимальний простір, куди потім долучаються макрофаги. Ці макрофаги посилено поглинають ЛПНГ, перетворюючись згодом на пінисті клітини. Так усередині стінки судини з'являється жирова смужка. На цій стадії просвіт судини ще не змінений, тому виявити щось під час коронарографії неможливо. Так званий ефект позитивного ремоделювання (ріст бляшки усередину стінки судини, а не в його просвіт) забезпечує тривалий безсимптомний перебіг атеросклерозу коронарних артерій. Тому перша поява симптомів ішемічної хвороби серця (ІХС) не означає, що хвороба розвинулася недавно, а навпаки, свідчить про завершальний етап патології. У зв'язку з цим із появою симптоматики ІХС треба негайно виявляти бляшки і стенози, стабілізуючи перші й піддаючи стентуванню другі. Вважається, що загалом побороти атеросклероз на цьому етапі розвитку медицини неможливо. Однак цілком реально стабілізувати його перебіг, передусім за допомогою статинотерапії. Згідно із сучасними рекомендаціями, статини варто призначати або рекомендувати продовжувати їх застосування у високих дозах і на ранніх стадіях лікування всім пацієнтам з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) за відсутності протипоказів незалежно від вихідного рівня ХС пацієнта. Повторне оцінювання ЛПНГ має бути проведено через 4–6 тижнів, цільовий рівень становить ≤1,8 ммоль/л.

Важливим аспектом статинотерапії виступають плейотропні ефекти препаратів цієї групи, зокрема протизапальна дія. Найактивніше і найчастіше зі статинів призначають розува і аторвастатин. Аторвастатин має потужну доказову базу в разі стабільної стенокардії, гострого коронарного синдрому (ГКС), артеріальної гіпертензії. Дію різних доз аторвастатину добре досліджено, і ефект для 10, 20, 40 і 80 мг становить близько 37, 43, 49 і 55 % зниження ЛПНГ відповідно (Law M.R. et al., 2003).

У пацієнтів, яким проводять коронарне стентування, статини забезпечують міокардіальну і ренальну протекції. За умови приймання статинів хворими після проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) підвищується виживаність у порівнянні з пацієнтами, які не одержували статинотерапії. Тому використання стентів дає змогу коригувати грубі порушення кровотоку, після чого потрібно довго лікувати пацієнта статинами в належних дозах. Згідно з дослідженням ARMIDA-RECAPTURE, призначення аторвастатину зменшує кількість рестенозів і смертей за 30 днів після кардіоваскулярної події. Те ж дослідження встановило, що навантажувальні дози аторвастатину в пацієнтів на постійній статинотерапії знижують перипроцедурне ушкодження міокарда під час проведення втручань (Di Sciascio E. et al., 2009). Щодо ренопротекції, для профілактики контраст-індукованої нефропатії рекомендовано короткочасне використання високих доз статинів. Призначення аторвастатину пацієнтам, яким проводять ЧКВ, достовірно знижує кількість випадків гострого контраст-індукованого ушкодження нирок (приблизно у 2,5 раза) (Patti et al., 2011).

Неадекватне призначення статинів, зокрема призначення недостатніх доз, в Україні зумовлено, серед іншого, боязню побічних ефектів — рабдоміолізу. Однак досягнення зниження ЛПНГ на 50 % супроводжується мізерною частотою зростання рівня аланінамінотрансферази більш як у три рази.

У доповіді професора Peter J. Lansberg (м. Ґронінґен, Нідерланди) було подано огляд останніх даних з ліпідознижувальної терапії. Пацієнтів часто запитують: «Я ж ніколи ні на що не хворів, чому в мене розвинувся інфаркт?»  Можна порівняти фактори серцево-судинного ризику з причинами дорожньо-транспортних пригод — порушенням роботи гальм, перевищенням швидкості, зледенінням дороги, недостатнім тиском у шинах тощо. Атеросклероз і, відповідно, кардіоваскулярні катастрофи причиняє не один фактор, а цілий комплекс причинних впливів, серед яких — гіперхолестеринемія, підвищений артеріальний тиск, цукровий діабет і куріння. Але саме гіперхолестеринемія виступає основною ланкою патогенезу.

Ліпіди, яких варто остерігатися, це ЛПНГ. У наш час достеменно встановлено, що висока концентрація ЛПНГ прямо асоціюється з розвитком важких кардіоваскулярних захворювань. Ба більше, зниження ЛПНГ зменшує ймовірність розвитку хвороб системи кровообігу. На підтвердження цього професор навів клінічний випадок 8-річної дівчинки із Саудівської Аравії із сімейною гіперхолестеринемією (ХС на рівні 20 ммоль/л), у якої перший інфаркт міокарда стався у віці 6 років, а до 8 років вона вже пройшла аортокоронарне шунтування. На жаль, дівчинку врятувати не вдалося, хоча її артеріальний тиск не був підвищений, вона не курила і не мала цукрового діабету. Цей випадок підтверджує важливість головного фактора кардіваскулярного ризику — гіперхолестеринемії. Згідно з даними програми ScreenPro FH, метою якої є визначення кількості осіб із сімейною гіперхолестеринемією в країнах Східної Європи та деяких інших, на 440 млн населення 20 країн-учасниць припадає 1–1,5 млн осіб із цим порушенням обміну ХС. Детальну інформацію про роботу цієї програми можна знайти на сайті www.screenprofh.com.

Гіпохолестеринемічна дієта сприятливо впливає на рівень ліпідів крові, проте в реальних умовах дотримуватися такої дієти впродовж усього життя вкрай важко або навіть неможливо. Згідно з рандомізованими клінічними дослідженнями, зниження ЛПНГ на 1 ммоль протягом 5 років веде до зниження кардіоваскулярного ризику на чверть. Проспективні когортні дослідження стверджують, що аналогічне зниження протягом 12 років здатне зменшити ризик приблизно на 40 %. Отже, раніший початок і інтенсивніший контроль ліпідного профілю крові здатні забезпечити кращі результати.

Правило 5/6 каже, що кожне подвоєння дози статину супроводжується додатковим зниженням ХС ЛПНГ на 5–6 %. Згідно з підрахунками, за умови початку статинотерапії у віці 50 років вживання 80 мг аторвастатину забезпечує додаткове зниження ХС ЛПНГ на 7,5 мг/дл у порівнянні з дозою 40 мг і на 15 мг/дл — у порівнянні з дозою 20 мг. Ця, здавалося б, незначна відмінність веде до різниці 3,4 року життя без серцево-судинного захворювання (66,6 проти 70 років). Отже, для пацієнтів високого ризику обов'язкова інтенсивна статинотерапія.

У рандомізованому дослідженні за участю 290 пацієнтів з інфарктом міокарда без елевації сегмента ST (NSTEMI) учасники були поділені на групи аторвастатину 20 мг з підвищенням дози для досягнення ЛПНГ <100 мг/дл і аторвастатину 80 мг. За 12 місяців спостереження в першій групі (середнє дозування аторвастатину 24,8 мг) рівень ХС ЛПНГ становив 94±5 мг/дл, а в другій — 62±5 мг/дл. Ці рівні корелювали з частотою серцево-судинних подій: у групі 20 мг аторвастатину вона була на рівні 26,7 %, а в групі 80 мг — 16 %, що майже у два рази менше.

Професор Lansberg підсумував, що:

1) підвищення ЛПНГ — головна причина серцево-судинних катастроф;

2) цільові показники ЛПНГ мають бути максимально низькими;

3) варто застосовувати високі дози високоінтенсивних статинів;

4) потрібно якомога раніше починати контроль факторів ризику.


 

Старший науковий співробітник відділу реанімації та інтенсивної терапії ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України, кандидат медичних наук Ярослав Михайлович Лутай охарактеризував ведення пацієнта з гострим інфарктом міокарда від гострого періоду до вторинної профілактики.

Доповідач ознайомив аудиторію з клінічним випадком пацієнта К., 68 років, якого доправили до відділення невідкладної кардіології через 6 годин після початку інтенсивного ангінозного нападу з діагнозом гострого коронарного синдрому з елевацією сегмента ST (артеріальний тиск 140/100 мм рт. ст., частота серцевих скорочень 82 уд./хв, сатурація кисню 89 %). В анамнезі артеріальна гіпертензія протягом 10 років, не лікувався; цукровий діабет, протягом 2 років приймає метформін. ІХС в анамнезі немає. Поза сумнівом, згідно з Рекомендаціями Європейського товариства кардіологів щодо ведення пацієнтів з STEMI (2017), пацієнт потребував невідкладного інтервенційного втручання. До проведення перкутанного коронарного втручання відповідно до рекомендацій пацієнтові призначено оксигенотерапію (рекомендована в разі сатурації менш як 90 %) і фармакотерапію, що складалася з ацетилсаліцилової кислоти і тикагрелору в навантажувальних дозах, b-блокаторів, нефракціонованого гепарину й опіоїдів). У рекомендаціях чітко не вказано, коли пацієнт має прийняти першу дозу статинів, хоча запропоновано призначати статинотерапію якомога раніше. У цьому випадку хворому було призначено 80 мг аторвастатину до реперфузійного втручання.
Ефективність аторвастатину в дозі 80 мг у хворих з ГКС було доведено в низці досліджень (MIRACLE, PROVEIT, SECURE PCI та ін.). У давніших дослідженнях статини починали призначати не відразу після інфаркту: MIRACLE — на 3-й день, PROVE-IT — на 7-й. У наш час статини рекомендовані з першої доби захворювання. Дієвість цієї стратегії була підтверджена в реєстрах NRMI-4, Euro Heart Survey ACS (Fonarow G.C., 2005; Lenderink T., 2006). Недавнє дослідження SECURE PCI передбачало призначення високих доз статинів до реперфузійного втручання пацієнтам з/без елевації сегмента ST (аторвастатин 80 мг з подальшим продовженням статинотерапії в дозі 40 мг/доба). У групі плацебо 80 мг аторвастатину до реваскуляризації і за 24 годин після неї не призначали, рекомендували тільки тривалу статинотерапію в дозі 40 мг/доба. У пацієнтів зі STEMI, котрі підлягали ангіопластиці, було зафіксовано істотну різницю в досягненні комбінованої кінцевої точки (смерть/інфаркт/інсульт/незапланована реваскуляризація) протягом 30 днів залежно від приймання аторвастатину або плацебо. Серед осіб групи аторвастатину частота перелічених вище подій була майже удвічі нижчою (Berwander O. et al., 2018).
Терапія статинами на ранніх етапах ГКС має на меті не зниження рівня проатерогенних ліпідів, а реалізацію багатьох плейотропних ефектів цих медикаментів. Це сприяє зниженню ймовірності виникнення феномена noreflow і розвитку постінфарктної дилатації лівого шлуночка, що було підтверджено в клінічних дослідженнях (Iwakura et al., 2006; Пархоменко А. Н. та співавт., 2018). Крім того, призначення статинів (високі дози аторвастатину) запобігає розвитку контраст-індукованої нефропатії, про що вже мовилося раніше (Liu L.Y. et al., 2018).
Вітчизняний реєстр гострого інфаркту міокарда (2015), що охоплював 505 хворих з/без елевації сегмента ST, показав, що статини до події приймали 22,5% пацієнтів, у стаціонарі вони були призначені 94,4 % осіб. Найчастіше рекомендували аторва і розувастатин (49,7 і 49,3 % відповідно). У перші 24 години після госпіталізації статини призначали 69,43 % пацієнтів, під час виписки — 91 %. Щодо режиму дозування, цільові дози аторвастатину призначали лише 69,8 % хворих, тобто приблизно третина пацієнтів реєстру не приймали достатньої дози (рис. 1.).

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів, цільовий рівень ХС ЛПНГ у хворих після перенесеного гострого інфаркту міокарда становить <1,8 ммоль/л (або зниження на 50% чи більше від вихідного рівня, якщо він на рівні 1,8–3,5 ммоль/л). У пацієнтів з рівнем ХС ЛПНГ ≥1,8 ммоль/л, попри приймання максимальних доз статинів, за наявності високого ризику потрібно розглянути терапію, спрямовану на подальше зниження рівня ХС ЛПНГ, наприклад додавання езетимібу або блокаторів PCSK9 (алірокумаб).

Де ж нижня межа цільового рівня ХС ЛПНГ? Оптимальний рівень, доведений у дослідженнях IMPROVE-IT і ODYSSEY OUTCOMES, становить 1,4 ммоль/л. На думку Ярослава Михайловича, цільовий рівень ЛПНГ невдовзі може бути переглянуто і знижено.

Отже, статини рекомендовані всім пацієнтам з ГКС (без протипоказів) незалежно від рівня ліпідів. Перевагу варто віддавати інтенсивній статинотерапії (аторвастатин 40–80 мг/доба, розувастатин 20–40 мг/доба). Особливо ефективні статини, якщо їх призначають протягом перших годин після розвитку ГКС. Гострі ефекти статинотерапії полягають у запобіганні розвитку контраст-індукованої нефропатії, перипроцедурного ушкодження міокарда і феномена «невідновленого кровотоку» (noreflow). Надалі тривала терапія з досягненням цільових рівнів ХС ЛПНГ <1,8 ммоль/л дає змогу знизити частоту серцево-судинних ускладнень.

Читати статтю російською>>

 

Pfizer identification: 
PP-LIP-UKR-0047