Skip directly to content

Роль прегабаліну в лікуванні оксаліплатин-індукованої сенсорної нейропатії

Оксаліплатин — платиновмісний препарат із доведеною протипухлинною активністю при злоякісних новоутвореннях гастроінтестинального тракту. У комбінації з 5-фторурацилом і лейковорином оксаліплатин застосовують як 1-шу і 2-гу лінії терапії, а також як ад'ювантну терапію при колоректальному раку пізніх стадій, підвищуючи частоту відповіді, поліпшуючи показники безрецидивної і загальної виживаності.

Найбільш значущий побічний ефект, асоційований з оксаліплатином, — нейротоксичність, що виявляється у формі гострої і транзиторної або хронічної кумулятивної сенсорної нейропатії. Хронічна сенсорна нейропатія зазвичай розвивається за кумулятивних доз 780–850 мг/м2 у 10–15 % пацієнтів. Дизестезії і парестезії, не пов'язані з холодом, можуть прогресувати в сенсомоторну дискоординацію і сенсорну атаксію. У більшості пацієнтів за 6–12 міс. після завершення терапії оксаліплатином нейротоксичність зменшується з 3 ступеня до 1 ступеня і нижче. Водночас зменшення вираженості симптомів у зворотному напрямку корелює з кумулятивною дозою препарату. На відміну від хронічної нейропатії, гостру транзиторну периферичну сенсорну нейропатію, що виявляється в перші години інфузії або в межах 1–2 днів від початку лікування, відзначають у більшості пацієнтів. У хворих спостерігають парезестезії або дизестезії в дистальних відділах кінцівок і періоральної ділянки, і їхнім тригером часто виступає холод. Також описано транзиторні, індуковані холодом, відчуття нестачі повітря і труднощі з ковтанням, відомі як фаринголарингеальна дизестезія. У рідкісних випадках можуть розвиватися рухові порушення. Спазми, посмикування і тривалі скорочення м'язів можуть асоціюватися зі значним дистресом пацієнтів. Ці симптоми мають тенденцію минати спонтанно в межах годин або днів і часто рецидивують з поновленням терапії. Кумулятивна токсичність оксаліплатину може бути зумовлена прямою ушкоджувальною дією на нейрони, про що свідчать морфологічні зміни гангліїв дорсальних корінців після інтраперитонеального введення препарату на експериментальних моделях. Проте, досліджуючи біоптати, взяті в пацієнтів із сенсорними симптомами, ознак аксональної дегенерації не виявляли або вони мали легкий характер.

Гострі ефекти оксаліплатину на нейрони охоплюють взаємодію з натрієвими каналами на клітинних мембранах. У клінічному дослідженні I фази, в якому голкову електронейроміографію й оцінювання нервової провідності виконували до і після лікування, було виявлено чіткі ознаки оборотної гіперзбудливості периферичних рухових нейронів, зумовленої оксаліплатином. Для інших платиновмісних препаратів цього ефекту не описано. Згодом виявили, що оксаліплатин впливає на вольтажзалежні натрієві канали через трансформацію в оксалат — внутрішньоклітинний хелатор кальцію, який спричиняє гострі нейротоксичні ефекти, схожі з такими в разі отруєння етиленгліколем. На підставі наведених вище даних було запропоновано використовувати нейромодулювальні препарати для ведення гострої та хронічної нейротоксичності оксаліплатину. У ретроспективних дослідженнях і низці клінічних випадків було засвідчено перспективність застосування з цією метою сульфату магнію, кальцію глюконату внутрішньовенно і пероральних препаратів кальцію, глутаміну, ацетил-L-карнітину, альфа-ліпоєвої кислоти, екстракту гінкго білоба, N-ацетилцистеїну, целекоксибу, аміфостину і глутатіону.

Гострий синдром гіперзбудливості, зумовлений оксаліплатином, із частковим успіхом пробували лікувати протиепілептичними препаратами, як-от карбамазепін і габапентин. Карбамазепін знижує швидкі повторні розряди потенціалу дії, посилюючи інактивацію натрієвих каналів. Габапентин і прегабалін є аналогами гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), у порівнянні з карбамазепіном, вони краще переносяться і їх призначають за простішою схемою. Крім того, габапентин і прегабалін не взаємодіють з рецепторами ГАМКА/ГАМКВ і вольтажзалежними натрієвими каналами. Точка докладання цих препаратів однакова — білок альфа-2-дельта, допоміжна субодиниця вольтажзалежних кальцієвих каналів. У численних дослідженнях з'ясовано, що габапентин і прегабалін знижують тік кальцію через клітинні мембрани нейронів, а також певною мірою зменшують кальційзалежне вивільнення синаптичних нейротрансмітерів із тканин неокортексу. Варто зазначити, що габапентин не продемонстрував значущої ефективності в лікуванні хіміотерапевтично індукованої, зокрема оксаліплатин-індукованої, нейропатії. Наприклад, у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні Wong і співавт. (2005) за участю пацієнтів із хіміотерапевтично індукованою периферійною нейропатією габапентин не зменшував інтенсивності болю й вираженості сенсорної нейропатії за шкалою ECOG.

Прегабалін — протиепілептичний препарат, схвалений у США та Європі для застосування як допоміжної терапії парціальних нападів у дорослих пацієнтів. Препарат також використовують у лікуванні болю при діабетичній нейропатії й постгерпетичній невралгії. Прегабалін має структурну схожість із габапентином, але на відміну від останнього вирізняється значно кращою біодоступністю (>90%), водночас  його всмоктування у травному тракті є дозозалежним. У літературі описано клінічний випадок призначення прегабаліну при оксаліплатин-індукованому синдромі гіперзбудливості в пацієнта з аденокарциномою підшлункової залози, який одержував хіміотерапію оксаліплатином і гемцитабіном. Прегабалін використовували в дозі 150 мг на добу, і в пацієнта спостерігали драматичне поліпшення симптомів уже за 12 годин після початку приймання, а за 72 год симптоми практично зовсім минули. З огляду на ці дані метою цього дослідження було вивчити ефективність і безпеку прегабаліну в лікуванні нейропатичного болю, пов'язаного з оксаліплатином, у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями гастроінтестинального тракту.

Методи в період 2006–2008 рр. до дослідження залучили 23 пацієнтів з верифікованими злоякісними пухлинами гастроінтестинального тракту, які перебували на лікуванні в госпіталі Єльського університету і в складі хіміотерапії приймали оксаліплатин. Критерієм залучення була оксаліплатин-індукована сенсорна нейропатія 2 або 3 ступеня відповідно до Загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC) США. Пацієнтів з раніше діагностованою нейропатією, асоційованою з цукровим діабетом, зловживанням алкоголем, хворобами центральної нервової системи або нейротоксичною хіміотерапією, від участі усували.

Неврологічні симптоми оцінювали до початку лікування прегабаліном і потім що 2 тижні за критеріями NCI-CTC, причому зважали на інтенсивність і тривалість симптомів. Крім того, оцінювали вплив нейропатії на повсякденне функціонування. Прегабалін призначали перорально у стартовій дозі 150 мг/доба; за умови доброї стерпності дозу підвищували до максимальної — 150 мг 3 рази на добу. Первинною кінцевою точкою, що характеризує ефективність, було зменшення сенсорної нейропатії. Відповідь на прегабалін оцінювали за зниженням ступеня нейропатії принаймні на 1 за критеріями NCI-CTC.

Результати. Демографічні характеристики. З 23 учасників 15 хворих на колоректальний рак приймали хіміотерапію за схемою FOLFOX (5-фторурацил, оксаліплатин, лейковорин), 2 пацієнти з раком шлунка — схему EOX (епірубіцин, оксаліплатин, капецитабін) і 6 хворих на рак підшлункової залози — схему GemOx (гемцитабін, оксаліплатин). Титрація дози. У 5 (22 %) із 23 пацієнтів стартову дозу прегабаліну (150 мг/доба) збільшили до 150 мг 3 рази на добу, що дало змогу підвищити ефективність за доброї стерпності. У 12 хворих (52 %) дозу збільшили до 3000 мг/доба; з них у 7 (58 %) пацієнтів досягнуто терапевтичного ефекту за доброї стерпності, у 4 (34 %) хворих лікування скасували внаслідок відсутності ефекту і 1 (8 %) учасник перестав приймати препарат через те, що набрав вагу. У 5 (22 %) хворих із 23 стартову дозу 150 мг/доба збільшити не вдалося, проте двоє з них і далі приймали цю дозу, а у 3 пацієнтів препарат відмінили через побічні ефекти з боку центральної нервової системи. Ефективність/відповідь на лікування. Терапевтичний ефект прегабаліну починав виявлятися через 2–6 тижнів. Більшість пацієнтів приймали препарат навіть після прогресування хвороби на тлі лікування оксаліплатином (15 із 21). У цих 15 хворих тривалість приймання прегабаліну становила від 4 тижнів до 24 міс. У 3 (13 %) пацієнтів із 23, які приймали прегабалін, оксаліплатин-індукована нейропатія зменшилася з 3 ступеня до 2, у 2 (9 %) хворих — з 3 ступеня до 1 і в 6 (26 %) учасників — з 2 ступеня до 1. Серед хворих з нейропатією 3 ступеня поліпшення спостерігали у всіх випадках. Прегабалін виявляв максимальну ефективність у разі призначення в дозі 150 мг 3 рази на добу, потім призначали дозу 300 мг/доба. Безпека. Основними негематологічними побічними ефектами прегабаліну були запаморочення (57 %), головний біль (26 %), сонливість (22 %), сухість у роті (17 %), атаксія (17 %), тремор (13 %), периферичні набряки (13 %), збільшення маси тіла (13 %), затуманений зір (13 %), запор (9 %), диплопія (4 %), сплутаність свідомості (4 %) і вертиго (4 %). Єдиним виявом гематологічної токсичності була тромбоцитопенія 1 ступеня, проте не можна відкидати зв'язок цього побічного ефекту з хіміотерапією.

Отже, дослідження показало, що прегабалін значно зменшує тяжкість оксаліплатин-індукованої нейропатії. Ці позитивні результати свідчать про потребу більшого плацебо-контрольованого дослідження, щоб оцінити ефективність та безпеку прегабаліну в пацієнтів, які приймають оксаліплатин. 

Посилання: 

Список літературы знаходиться в редакции. Стаття публікується скорочено.

Saif M.W., Syrigos K., Kaley K., et al.. Role of pregabalin in treatment of oxaliplatin-induced sensory neuropathy. Anticancer Res. 2010 Jul; 30 (7): 2927-33.

Переклав з англ. О.Терещенко. Стаття опублікована у журналі «Здоровье Украини. Онкология» №2 (38) квітень 2015​

 

Читати статтю російською>>>

Pfizer identification: 
PP-LYR-UKR-0066